Suivi Thérapeutique Pharmaco Bienvenue

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COMPTES-RENDUS ANNEE 2012:

Jeudi 22 mars 2012

Phénotypage des CYP et transporteurs:Henri Benech du Service de Pharmacologie et d’Immunoanalyse du CEA Saclay a présenté au groupe les travaux menés au sein de son équipe et concernant la mise au point de cocktails médicamenteux en vue de déterminer l’activité d’enzymes clés (CYP et transporteurs) du métabolisme des médicaments.Une première étude (CIME : Carte d’Identité MEtabolique) a été menée chez 10 volontaires sains chez qui un cocktail comprenant 10 molécules a été administré. Ces molécules permettaient de couvrir les CYP 1A2, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8 et 3A4, des UGT, la PgP et des OATPs. Cette étude a permis la description de la pharmacocinétique des 10 molécules et de leurs métabolites, regarder ce site ainsi que la détermination des temps de prélèvement permettant d’interpréter à la fois les concentrations des composés parents, celles des métabolites et les ratios entre ces 2 formes. Une 2eétude incluant différents inhibiteurs ou inducteurs est en cours.Si, en l’état, la possibilité d’une application en routine clinique de ces phénotypages d’enzymes n’est pas encore envisageable, il pourrait s’agir d’un complément intéressant aux analyses de pharmacogénétique. L’industrie pharmaceutique est, elle, d’ores et déjà intéressée par cette approche.

Les diapositives projetées sont accessibles ici.

CNPH 2012:

Les épreuves du CNPH option Biologie Médicale ont eu lieu en février 2012. Toutes nos félicitations à la douzaine de candidats étiquetés« pharmaco-toxico », tous reçus, qui ont su convaincre le jury ! Internes de Biologie Médicale de niveau 2:La SFTA souhaite proposer une inscription gratuite au prochain congrès qui aura lieu à Chambéry aux internes de Biologie Médicale de niveau 2 actuellement en poste dans un laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie.Vous êtes invités à contacter, dans les plus brefs délais :Laurence Labat : Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

ou Jean-Claude Alvarez : Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Immunochimie:Pour un même paramètre, le nombre de combinaisons « kit-automate » est parfois très important. L’annuaire du groupe contient l’information sur la réalisation de tel ou tel paramètre en immunochimie, mais ne mentionne ni l’automate, ni le kit utilisé.Afin de regrouper ces compléments d’information, Patricia Compagnon vous soumettra très prochainement un questionnaire.

Contrôle qualité antiviraux:

Le second tour du CQE GANACHE (GANciclovir Aciclovir quality CHEck) pour le dosage plasmatique du ganciclovir et de l’aciclovir a été réalisé au cours du mois de mars 2012. 6 échantillons plasmatiques (pools de patients traités par ces molécules et surcharges) ont été distribués dans 10 centres. Les résultats ont été analysés par le CHU de Limoges et rendus aux participants.

Les résultats de ce CQE sont disponibles ici.

Ce second tour démontre, à nouveau la faisabilité de réaliser un CQE pour cette classe thérapeutique. Un 3e tour sera effectué en fin d’été.

Les centres souhaitant rejoindre ce CQE peuvent contacter franck SAINT-MARCOUX.

Ajustement a priori de la posologie des aminosides:
Le service de Pharmacologie du CHU de LIMOGES réalise des adaptations de posologie des aminosides par modélisation pharmacocinétique. Cette activité basée sur la mise en œuvre de modèles PK et d’estimateurs Bayesiens développés dans de nombreux sous-groupes de patients est à disposition, gratuitement, un site internet dédié « PKJUST » : https//chu-limoges-pharmaco.fr. Cette interface vous offre désormais la possibilité de réaliser des ajustements de posologie a priori, c’est-à-dire une estimation de la dose et de l’intervalle permettant d’atteindre les cibles définies dans les recommandations de l’AFSSAPS, ce avant la mise en place du traitement, sur la base de données physiopathologiques (poids, état de la fonction rénale…).Les résultats sont accessibles sur ce même site sous format PDF dans un délai compatible avec le STP de cette classe thérapeutique.

Interprétations et conseils:
La rédaction du référentiel « interprétations et conseils pour les dosages de médicaments » progresse. L’ensemble des molécules définies lors de la réunion du 15 déc.2011 ont été analysées par plusieurs membres du groupe. La réunion a permis d’affiner à la fois, la méthodologie, le format, le contenu et de rédiger les 2 premiers articles (lithium et acide valproïque).

Divers:Le groupe a accueilli 2 nouveaux membres :- Romain Guilhaumou ; AHU dans le service du Pr Bruguerolle (Marseille)

– Joanna Bourgine ; AHU dans le service du Pr Coquerel (Caen)

COMPTES-RENDUS ANNEE 2011:

Jeudi 15 décembre 2011

Norme 15189 et substances pures

Les discussions ont porté sur les exigences de la norme 15189 en termes de gestion des substances pures et des solutions attendues de la part des fournisseurs afin de faciliter nos démarches vers l’accréditation.

Dans ce contexte, le groupe a accueilli Mme Bandinu et Mr Hoeffler de la société Alsachim. Ces derniers ont été autorisés à élaborer un questionnaire qui sera transmis aux membres du groupe au cours du mois de janvier 2012.

Les diapositives projetées sont accessibles ici.

Norme 15189 et  prestations de conseil.

Lors de sa précédente réunion (cf CR de la réunion du 15 sept 2011), le groupe a décidé de créer un référentiel opposable « interprétations et conseils pour les dosages de médicaments » en reformatant et réactualisant l’ensemble des informations regroupées lors de la rédaction des fiches de niveau de preuve.

Le format retenu est celui d’une base de données. Son contenu se limitera à des commentaires types: (i) état de l’art des connaissances sur les relations concentration-effet ; (ii) réponse en cas de concentrations attendues ; (iii) réponse en cas de concentrations trop faibles ; (iv) réponse en cas de concentrations trop fortes.

Les premières fiches s’intéresseront aux molécules réalisées en urgence ou sur des plateaux communs d’analyse (anti-épileptiques, digoxine, antibiotiques…). La répartition de la rédaction sera faite dans les prochaines semaines sur la base des auteurs ayant rédigé les fiches de niveau de preuve…et bien entendu sur la base du volontariat !

Bon usage des aminosides : les recommandations de l’Afssaps.

L’AFSSAPS a édité un guide portant sur le bon usage des aminosides (http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Recommandations/Bon-usage-des-aminosides-administres-par-voie-injectable-gentamicine-tobramycine-netilmicine-amikacine-Mise-au-point). Dans ce contexte, le groupe a accueilli Le Dr Olivier Petitjean (Hôpital Avicenne, Bobigny) ayant participé à la rédaction de ces recommandations.

La présentation faite au groupe est accessible à STP et aminosides

Congrès P2T 2012

Françoise Goirand (CHU de Dijon) a présenté au groupe le programme du prochain congrès P2T qui aura à Dijon du 4 au 6 avril 2012.

La session du groupe STP aura lieu le 5 au matin, de 10h à 12h30.

Pour la première fois cette année, un prix de 300€ sera attribué au meilleur poster de Suivi thérapeutique Pharmacologique.

Questions diverses :

– La nouvelle version de l’annuaire des analyses sera mise à disposition au début du mois de janvier. Vos modifications éventuelles devront parvenir à Frédéric Libert ou Olivier Tribut avant le 31 décembre.

– Le groupe a accueilli Christian Woloch comme nouveau membre. Ce collègue est assistant dans le service de Pharmacologie de l’HEGP.

– Le projet de réforme de la Biologie Médicale est accessible à http://www.assemblee-nationale.fr/13/propositions/pion3989.asp. Il sera discuté courant janvier 2012.

La prochaine réunion est fixée au 15 mars 2012.

Bonne fin d’année à toutes et à tous !

Franck SAINT-MARCOUX

Jeudi 15 septembre 2011

CNPH 2012 et candidats sans DES de biologie médicale

Comme suite à la parution de l’arrêté portant ouverture du concours national de praticien des établissements publics de santé, des candidats ne disposant pas d’un DES de Biologie Médicale ont pu déposer auprès des ARS un dossier répondant aux exigences de l’article 4 de cet arrêté.

A ce jour :

– Une douzaine de dossiers ont été évalués positivement par le CNG,

– soit autant de candidats autorisés à se présenter au concours au titre II.

Arrêté  disponible à l’adresse suivante:

STP des anticorps monoclonaux et organisation de cette activité au sein du groupe

Le Pr Gilles Paintaud a présenté au groupe un état de l’art sur le STP des anticorps monoclonaux et un bilan de cette activité au CHU de Tours.

Le dosage d’un anticorps monoclonal thérapeutique en ELISA appartient au chapitre 14 de la nomenclature de Montpellier (code M053 ; BHN150). Il s’agit donc d’un acte « réservé » aux laboratoires de Pharmacologie-Toxicologie et le groupe invite chacun à étudier localement la faisabilité de mettre en place ce type d’activité.

Dans cet optique, l’équipe de Tours, pionnière au sein du groupe, est très motivée à l’idée de partager ses techniques et son savoir-faire avec d’autres laboratoires.

Le contexte est désormais très propice à une émergence du STP des anticorps thérapeutique car la mesure des concentrations sériques des anti-TNF passe actuellement du domaine de la recherche à celui des recommandations et de la routine. De plus, plusieurs études impliquant  ces molécules sont actuellement en projet. Le groupe espère que le plus grand nombre de centres sera en mesure d’y participer.

Accréditation et « prestation de conseil »

L’accréditation selon la norme 15189 implique la maîtrise de la phase post-analytique. Notamment, cette norme insiste sur la prestation de conseils, c’est-à-dire les interprétations et les conseils inhérents aux résultats.

Dans le cadre d’une contractualisation avec les prescripteurs, ces commentaires et interprétations sont à documenter par le laboratoire et, « il convient qu’ils reposent sur des données bibliographiques établies issues d’indications ou recommandations d’organismes reconnus (HAS, NABM, AFSSAPS, OMS, Sociétés savantes,…) ».

Dans ce contexte, le groupe STP a déjà accompli un énorme travail: (i) le livre « Suivi Thérapeutique Pharmacologique des Médicaments » ; (ii) les multiples fiches de niveau de preuve rédigées et publiées ces dernière années.

Avec comme objectif principal la création d’un référentiel « interprétations et conseils pour les dosages de médicaments », opposable car émanant d’une société savante, le groupe propose de reformater, si nécessaire réactualiser, l’ensemble des informations regroupées. Le format envisagé est celui d’une base de données regroupant l’ensemble des informations. Une trame de cette base de données sera présentée lors de la prochaine réunion du groupe.

STP des antiviraux

– Le groupe accueilli le Pr Sophie Alain, virologue au CHU de Limoges et responsable du Centre National de Référence des Cytomégalovirus (CNR ; CMV). Sa présentation a été l’occasion de rappels sur le CMV, les stratégies antivirales existantes ou à venir, mais également sur le rôle du STP.

Ce CNR est actuellement porteur d’un projet d’étude multicentrique (ORPHAVIC) faisant la part belle au STP du ganciclovir et impliquant donc les laboratoires de Pharmacologie-Toxicologie.

– Le premier tour d’un CQE pour le dosage plasmatique du ganciclovir et de l’aciclovir a été réalisé au cours du mois d’août 2011.

Des échantillons plasmatiques (pools de patients traités par ces molécules et surcharges) ont été distribués dans 10 centres. Les résultats ont été analysés par le CHU de Limoges et rendus aux participants.

L’analyse des résultats a rapporté, notamment :

– des CV interlaboratoires de 3 à 20% pour le ganciclovir,

– des CV interlaboratoires de 7 à 12% pour l’aciclovir,

– globalement, des CV plus importants pour la LC-MS/MS que pour la LC-DAD.

Ce premier tour est encourageant et démontre la faisabilité de réaliser un CQE pour cette classe thérapeutique. Un 2e tour sera effectué en fin d’année.

Congrès P2T 2012

Françoise Goirand (CHU de Dijon) a présenté au groupe le programme prévisionnel du prochain congrès P2T qui aura à Dijon du 4 au 6 avril 2012. Ce dernier prévoit 2 sessions distinctes (et non concomitantes !) pour « le STP » et « la pharmacogénétique » l’après-midi du 4 avril.

Pour mémoire, la date limite de soumission des abstracts est le 2 décembre 2011.

Questions diverses :

La mise en application des cibles thérapeutiques proposées dans ce guide sera discutée lors de la prochaine réunion.

– Olivier Tribut (CHU de Rennes) et Frédéric Libert (CHU de Clermont-Ferrand) ont finalisé la dernière version de l’annuaire des analyses. Ce dernier sera mis en ligne dès que possible.

– Le groupe a discuté de la problématique récurrente des résultats de sous-traitance : certains laboratoires ne voient jamais revenir les résultats dans la mesure où ceux-ci sont transmis directement et uniquement au prescripteur. Il s’agit, notamment, des examens de pharmacogénétique pour lesquels la législation implique de n’informer que le prescripteur.

La non réception des résultats crée des difficultés de gestion (les dossiers restant indéfiniment « en attente »). Le groupe souhaiterait que les centres sous traitants s’assurent du bon fonctionnement d’un circuit dans lequel les services demandeurs obtiennent leurs résultats.

La prochaine réunion le jeudi 15 décembre 2011.

F. SAINT-MARCOUX

Jeudi 9 juin 2011

CNPH 2012 et candidats sans DES de biologie médicale

(F. Saint-Marcoux)

Sur la base du compte-rendu de la précédente réunion (http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco/36-compte-rendus-des-reunions-du-groupe) et comme suite à la parution de l’arrêté portant ouverture du concours national de praticien des établissements publics de santé, il est porté à la connaissance des candidats ne disposant pas d’un DES de Biologie Médicale qu’il est possible de déposer auprès des ARS un dossier répondant aux exigences de l’article 4 de cet arrêté.

A ce jour :

– Aucune liste des pièces pouvant répondre à l’item « pièce justifiant la reconnaissance du domaine de spécialisation (diplôme ou concours, autorisation ou agrément)» n’a été établie par le CNG et le ministère. Les candidats sont donc encouragés à faire figurer au sein de leur dossier tout diplôme inhérent à la discipline Pharmacologie-Toxicologie (Thèse Doctorale, M2R…).

– Les ARS ont été informées que des dossiers de candidats ne disposant pas d’un DES de Biologie Médicale pouvaient leur être transmis et, qu’en pareil cas, elles devraient les faire suivre au CNG afin que cette instance tranche sur leur recevabilité.

Arrêté  disponible à l’adresse suivante:

http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000023982249&dateTexte=&categorieLien=id#

Problématique des tubes avec gel séparateur

(F. Saint-Marcoux)

La problématique des tubes avec gel séparateur est présente à 2 niveaux :

– Lorsqu’au moment de la passation de marchés au sein des établissements, ces tubes sont imposés aux laboratoires de Pharmacologie et Toxicologie sous prétexte d’une uniformisation des tubes destinés aux analyses de Biologie et, plus largement, dans le cadre d’un regroupement des activités.

– Lorsque face à un prélèvement effectué dans un tube à gel séparateur, le pharmacologue ou toxicologue ne peut ni accepter, ni refuser, la demande d’analyse sur la base d’éléments objectifs.

Les gels séparateurs peuvent être à l’origine d’une adsorption de molécules, mais également de l’apparition de pics chromatographiques parasites entraînant des interférences ou pouvant masquer une substance.

Précédemment, différentes sociétés savantes se sont prononcées sur la problématique de ces tubes. Face à la pénurie d’information démontrant l’absence d’un impact sur les concentrations sanguines et plus rarement sur la base de travaux démontrant un effet non négligeable, ces sociétés ont recommandé que les prélèvements sanguins effectués en vue d’une recherche et/ou d’un dosage de xénobiotiques soient effectués dans des tubes sans gel séparateur. Toutefois, la réalité du terrain rapporte qu’il est extrêmement difficile de pérenniser la présence de tubes sans gel séparateur au marché d’un établissement, et plus encore de refuser une demande d’analyse, sur la seule base du principe de précaution.

Dans ce contexte, le groupe a souhaité réaliser un état des lieux des connaissances et, notamment, élaborer une liste des molécules pour lesquelles un effet sur la mesure des concentrations plasmatiques ou sériques a été démontré. Dans ce contexte, Hélène Sauvageon (Hôpital Saint-Louis, AP-HP) a rapporté au groupe l’expérience de son centre ainsi que des éléments de bibliographie. Des diapositives issues de cette présentation seront disponibles sur le site de la SFPT.

Au total, l’objectif du groupe est d’émettre, via la SFPT, un avis de recommandation : (i) rappelant le principe de précaution ; (ii) listant les molécules pour lesquelles il existe une certitude a priori sur le risque d’adsorption ou la présence de pics interférents en chromatographie.

Recensement des molécules ou familles de molécules sans contrôle de qualité externe.

(B. De Victor et C. Solas)

Conformément au CR de la précédente réunion, un recensement a été effectué auprès des centres afin de d’évaluer leur besoin en matière de CQE pour des molécules ne faisant l’objet d’aucun programme.

25 centres ont répondu à cette enquête et plus de 340 molécules différentes ont été répertoriées. Parmi celles-ci, une centaine sont réalisées par 2 à 6 laboratoires et une douzaine par plus de 7 laboratoires. Cette douzaine de molécules correspond à des antibiotiques et des antiviraux.

Ainsi, le groupe a décidé de mettre en place un échange entre laboratoires pour 2 panels :

– Un panel « céphalosporines et pénèmes »

– Un panel « ganciclovir – aciclovir »

Le schéma suivant a été proposé : Pour chaque panel, 3 rounds vont être organisés au cours de la prochaine année, à tour de rôle par un centre différent qui aura la charge de l’envoi des tubes et de l’analyse des données. Chaque round sera composé à la fois de pools de patients et de surcharges. Les premiers rounds seront organisés par le CHU de Rennes (« céphalosporines et pénèmes ») et le CHU de Limoges (« ganciclovir – aciclovir »).

Dans les prochaines semaines, les centres ayant déclaré qu’ils réalisent ces analyses seront contactés pour se voir offrir la possibilité de participer à ces échanges.

Cette première étape « artisanale » d’échanges de tubes entre laboratoires paraît indispensable avant une éventuelle mise en place de CQE par une société spécialisée.

Pharmacocinétique de l’évérolimus dans le cancer du rein

(B. Royer, Besançon)

L’évérolimus (Afinitor®) possède une AMM dans les cancers du rein avancés après échec des anti-VEGF à la posologie de 10 mg/j. Les données préliminaires de pharmacocinétiques, observées dans une population de 17 patients ayant bénéficié de multiples mesures de concentrations résiduelles, confirment l’importante variabilité de cette molécule. La question d’un éventuel STP dans cette indication et pour une posologie est donc soulevée. Contrairement au Certican®, les laboratoires Novartis n’ont en effet pas envisagé de STP pour l’Afinitor®.

Une étude prospective coordonnées au niveau du groupe STP sur la base d’un recensement des cas cliniques documentés par des concentrations sanguines d’évérolimus pourrait permettre d’explorer les relations concentration-toxicité.

Questions diverses :

– Fiches de niveau de preuve :

Un numéro spécial « antirétroviraux » (saquinavir, atazanavir, lopinavir, indinavir, efavirenz et névirapine est en cours de publication pour la fin juin dans le numéro 3 de Thérapie. Ce numéro comprendra également un article « ribavirine ».

Les articles concernant les antiépileptiques et les antipsychotiques sont en cours de rédaction.

– Une mise à jour de l’annuaire du catalogue des analyses sera effectuée avant la fin de l’année. Les centres souhaitant apporter des modifications à leur liste d’analyses sont invités à contacter Olivier Tribut.

– Le groupe a accueilli 1 nouveau membre : Florian Lemaître (GH Pitié-Salpétrière).

– le groupe STP puisse dispose désormais d’un logo officiel lui permettant d’afficher de façon plus formelle sa participation à différents évènements.

Prochaine réunion le 15 septembre 2011

F. SAINT-MARCOUX

Mercredi 16 mars 2011

Réforme de la biologie médicale : compte-rendu du recensement des candidats sans DES de biologie médicale

(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)

En janvier 2011, a été mené un recensement des personnels qui envisagent un poste titulaire lié à une activité de Biologie en Pharmacologie et/ou Toxicologie en milieu hospitalier mais n’ont pas suivi un DES de Biologie Médicale.

Ont répondu à ce recensement, 39 pharmaciens, dont 31 anciens internes ayant suivi un DES autre que celui de biologie médicale. Parmi eux, une immense majorité a effectué au moins 4 stages d’internes au sein d’un service de « Pharmacologie-Toxicologie », a soutenu un mémoire de DES dans une des 2 disciplines et a soutenu (ou soutiendra à court terme) une thèse d’Université dans une des 2 disciplines. Environ deux tiers sont ou ont été assistants, le tiers restant occupant des postes de praticiens attachés.

Ces personnes n’ont pas atteint 2 années d’activité temps plein au 13 janvier 2010, ne sont pas inscrits, pour la plupart, à la section G de l’ordre des pharmaciens, et n’ont donc pas obtenu de façon « systématique » une autorisation à exercer la Biologie Médicale dans un domaine restreint à la Pharmacologie-Toxicologie. Enfin, elles n’ont pas fait l’objet d’un examen de leur dossier par la commission nationale permanente de biologie médicale (CNPBM) ou par la commission mentionnée à l’article L. 6213-12, instances à même de statuer sur leur cas.

La synthèse de ce recensement a été discutée, fin janvier, lors du conseil d’administration de la société française de pharmacologie et de Thérapeutique et lors du conseil d’administration du SYNPHEU (syndicat des pharmacologistes hospitaliers et universitaires).

L’existence de la problématique a par ailleurs été portée devant la section G de l’ordre des pharmaciens, ainsi qu’auprès du président de l’actuelle CNPBM.

A ce jour, il paraît légitime que des mesures transitoires soient appliquées pour l’accès à une fonction hospitalière liée à une activité de Biologie restreinte à la Pharmacologie-Toxicologie, aux candidats qui ont bénéficié d’une spécialisation universitaire d’un niveau au moins équivalent à celle d’une formation spécialisée en Pharmacologie-Toxicologie du DES de Biologie Médicale. Dans ce contexte, il est vraisemblable qu’à moyen terme une nouvelle commission soit constituée afin d’étudier, au cas par cas, les dossiers des requérants.

Problèmes avec des kits de dosage d’antibiotiques

(D. Debruyne)

En raison d’un arrêt d’utilisation de l’analyseur TDX® Abbott® à la fin de l’année 2011, il est nécessaire de trouver une alternative à la méthode d’analyse en FPIA permettant le dosage de la teicoplanine. En 2008 parmi les 48 participants au contrôle de l’Afssaps, 47 utilisaient la méthode de polarisation de fluorescence. Puisqu’il n’y a pas à ce jour et à notre connaissance de méthode alternative d’immunochimie, l’HPLC semble la méthode la plus facile à mettre en œuvre dans nos laboratoires pour continuer à assurer le STP de la teicoplanine. Une étude de faisabilité correspondant à une mise au point effectuée lors d’une rupture de stock de réactifs BMD en 2004 est présentée. A partir des données de la littérature (HPLC quantification of the six main components of teicoplanin in biological fluids, Jehl F, Monteil H, Tarral A (Institute of bacteriology , Department of Medicine, Strasbourg), J Antimicribiol Chemother, 1988, 21, 53-59 ; Determination of teicoplanin in plasma using microbore high-performance liquid chromatography and injection-generated gradients, Taylor RB, Reid RG, Gould IM, J Chromatogr 1991, 563, 451-457 ; Teicoplanin measurement in patients with renal failure: comparison of fluorescence polarization immunoassay, microbiological assay, and HPLC assay, Awni WM, Peter WL, Guay DRP, Kenny MT, Matzke GR, Therapeutic drug monitoring, 1991, 13, 511-517 ; Analysis of recent antimicrobiol agents in human biological fluids by HPLC. Levêque D, Gallion-Renault C, Monteil H, Jehl F. J Chromatogr A, 1998, 815, 163-172) est proposée une méthode comprenant une étape de déprotéinisation par l’acétonitrile puis un lavage de phase par le chloroforme puis une injection de la phase aqueuse sur une colonne C18 (Hypurity, Thermo electrocorporation, 150X4,6 mm, 5 μ) et une lecture à 210 nm (phase : tampon phosphate 75 % – acétonitrile 25 %). Il est possible de se procurer la teicoplanine chez Sigma (77 €/100 mg).

Rappelons que la teicoplanine est un glycopeptide complexe produit par Actinoplanes trichomyceticus ; elle est constituée de 6 composés majeurs A2 (A2-1 à A2-5), A3 et de quelques autres composés mineurs ; les A2 constituent 90 à 95 % du mélange « teicoplanine » ; A2-2 est le composé le plus actif et représente 50 % du mélange. La méthode d’HPLC laisse donc le choix de quantifier uniquement la fraction A2-2 ou la somme des principales fractions, l’étalonnage se faisant alors en se référant à la proportion relative des aires des différents pics.

Les corrélations entre les résultats obtenus en HPLC versus FPIA montre des pentes inférieures à 1 car le principe actif mesuré en HPLC ne représente qu’une partie des composantes de la poudre de teicoplanine [Awni et al, Therapeutic drug Monitoring, 1991, 13, 511-517 : HPLC = 0,901 FPIA – 2,15 (r = 0,975) ; HPLC = 0,630 Microbiologie – 0,88 (r = 0,979) – Davani et al, Pathologie Biologie, 2004, 52, 584-588 : HPLC pic principal = 0,694 FPIA – 0,892 (r = 0,964) ; HPLC pic principal + pics secondaires = 0,953 FPIA – 0,915 (r = 0,980)]. Les concentrations résiduelles cibles devront donc être réévaluées en fonction de la stratégie analytique retenue : en HPLC, 20 à 30 mg/L – en FPIA ou méthode immunoenzymatique, 30 à 40 mg/L.

L’arrêt de la commercialisation des kits de dosage de l’amikacine (Abbott) sur TDX® aura également lieu à la fin de l’année. Il existe des alternatives en immunochimie : FPIA Roche pour Cobas Integra® ; EMIT pour Dimension® et Cobas Mira® ; immuno-turbidimétrie pour Architect® «  module chimie ».

En ce qui concerne le dosage de vancomycine des résultats faussement élevés ont été observés lors de l’utilisation du réactif Immuno Architect® (Abbott). Deux exemples sont rapportés : premier exemple 1ier dosage supérieur à 100 mg/L ; 2ième dosage 8,22 mg/L ; 3ième dosage au ½ 3,87 mg/L – deuxième exemple 1ier dosage 56,77 mg/L ; 2ième dosage au ½ 12,50 mg/L ; après re-centrifugation car sérum trouble 1ier dosage 11,61 mg/L ; 2ième dosage au ½ 5,89 mg/L ; 3ième dosage au ¼ 2,69 mg/L. Les mesures correctives prises par le Laboratoire ont consisté en : 1) Centrifugation du sang , 2) Décantation, 3) Nouvelle centrifugation du sérum à environ 200000 g/min.

En remarque, une centrifugation après décantation à 10900 tr/min telle que nous la pratiquons à Caen, semble suffisante puisque nous n’avons plus, depuis la mise en place de cette nouvelle procédure, observé de fausses concentrations élevées. La Société Abbott commercialise aussi un kit Vancomycine CHIMIE ARCHITECT® fabriqué par Microgenics.

(E Chauzit)

Quatre cas de résultats faussement indétectables ont été recensés au CHU de Bordeaux avec les kits ThermoScientific QMS Vancomycin et QMS Amikacin sur AU 5400 connecté à une chaîne automatisée (PowerProcessor®) : résultat inférieur à la limite de quantification au premier dosage, dans la zone thérapeutique après re-centrifugation (en déporté : 3000 g 10 min). Ils ont tous fait l’objet d’une déclaration de réactovigilance.

Après enquête auprès des autres utilisateurs du kit, il semblerait que des cas similaires aient été détectés à Marseille, à Lille et 1 cas à Poitiers. Les kits sont installés sur des AU (Beckman Coulter Olympus). Des cas concernent aussi d’autres analyses (gentamicine, acide valproïque).

Les explications évoquées pour ces faux négatifs concernent :

– la qualité du prélèvement (présence de fibrine ou plaquettes qui affecterait l’agglutination),

– l’insuffisance de la centrifugation avant analyse (1960 g 10 min maximum sur la chaîne automatisée alors que ThermoScientific recommande 3000 g 10 min),

– la présence d’anticorps hétérophiles (cette hypothèse n’a pas été vérifiée, mais aucun des patients ne présentait un contexte en faveur de l’apparition de tels anticorps),

– un défaut de l’appareil (une maintenance préventive juste après le 4° cas a retrouvé des fuites sur les seringues « réactif » de l’AU5400. Cependant le 1° cas avait été détecté avant la maintenance précédente qui n’avait détecté aucune anomalie).

Peu de cas ont été rapportés, néanmoins leur impact potentiel nécessite la mise en place de traitement particulier des prélèvements. Ces incidents rappellent la nécessité de maîtriser les étapes pré-analytiques, ce qui est compliqué avec la tendance actuelle de regroupement de la pharmacologie sur des chaînes automatisées au sein de plateaux techniques multidisciplinaires.

Organisation d’une journée thématique sur les antifongiques

(EM. Billaud et C. Padoin) Groupe de travail Antifongiques (EM Billaud)

Une proposition de co-parrainage par le groupe STP, présentée par Christophe Padoin, et l’actualité de cette thématique donnent l’opportunité de réactiver le groupe de travail que nous avions créé il y a quelques années sur le STP des médicaments antifongiques. Les membres intéressés à une participation active sont invités à se manifester auprès d’Eliane Billaud (contact : Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ).

A la suite de la plaquette d’information élaborée avec Christophe Padoin l’an dernier, il y a lieu d’actualiser et d’étoffer l’évaluation et l’information sur les ressources et l’offre que nous partageons (substances d’intérêt, méthodes analytiques et pharmacocinétiques, programme d’évaluation externe de qualité, fréquence..) ainsi que leur adéquation aux besoins.

Les thématiques que nous proposons d’aborder rapidement concernent l’élaboration de recommandations ciblées en priorité sur le STP du posaconazole, l’établissement de collaborations nécessaires pour des évaluations multi-centriques et enfin l’intégration de nos pratiques nationales au niveau international, en particulier au niveau des échanges avec le « Antifungal drug Committee » de l’IATDMCT. Il y aura certainement à discuter par ailleurs une proposition de recommandations sur le STP du voriconazole émanant de nos collègues néerlandais.

Présentation du projet de Journée scientifique (C Padoin, EM Billaud).

Le principe est celui d’une journée de réunion scientifique mixte pharmaco-clinique effectuée sous le patronage de la Société Française de GMO (représenté par Noël Milpied), sans doute la Société Française d’Hématologie, peut-être la Société Francophone de Transplantation et le groupe STP de la Société française de Pharmacologie-Physiologie et Thérapeutique, avec le concours des Laboratoires Schering-Plough-MSD et la société Prodarev comme organisateurs logistiques. Les référents scientifiques sont Noël Milpied et Christophe Padoin.

La thématique concernerait plutôt le STP des azolés.

Le titre provisoire est : Suivi Thérapeutique des antifongiques azolés : Prévention et prise en charge des infections invasives à « champignons filamenteux ».

La date présumée est le 21 Octobre 2011, à Paris.

Le public cible un effectif de Biologistes, Pharmaciens, Pharmacologues et Cliniciens spécialistes de cette problématique, donc relativement restreint (de l’ordre de 50 à 60 répartis entre une trentaine de pharmacologues et une quinzaine de cliniciens et infectiologues) pour favoriser des échanges permettant de faire un point argumenté sur l’état du sujet et les développements pertinents à offrir.

Le champ d’intervention pourrait être orienté sur le STP des 3 azolés (ITZ, VRZ, PSZ) utilisés dans la prise en charge des infections fongiques invasives à champignons filamenteux chez l’immunodéprimé (oncohématologie, GMO, TOS).

Le nombre et/ou la durée des interventions doit permettre des plages de discussion suffisantes.

Le mode d’intervention devrait panacher des duos clinicien-pharmacologue dans chaque type de terrain (Infectiologie, Onco/Hemato, TxP) avec des présentations de synthèse sur les aspects mycologiques, infectieux et techniques (analytiques, CQ, disponibilité) ciblant notamment les exigences spécifiques au STP de cette classe pour chacun d’entre eux.

En conclusion, une synthèse pourra être proposée avec notamment des perspectives de collaborations nationales pour le groupe de travail Antifongiques du groupe STP.

Adaptation de posologie des antibiotiques par modélisation pharmacocinétique

(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)

Le service de Pharmacologie du CHU de LIMOGES réalise, de longue date, au sein de son établissement, des adaptations de posologie des aminosides et des glycopeptides par modélisation pharmacocinétique. Cette activité basée sur la mise en œuvre de modèles PK et d’estimateurs Bayesiens développés dans de nombreux sous-groupes de patients, représente environ 2000 dossiers par an.

L’équipe de Limoges met désormais à disposition, gratuitement, un site internet dédié « PKJUST » : https//chu-limoges-pharmaco.fr.

Les modalités de fonctionnement de ce service sont les suivantes : (i) sur une base de données propre à chaque centre, les pharmacologues saisissent les données nécessaires aux calculs (concentrations, données physiopathologiques, cibles de concentrations souhaitées) ; (ii) la modélisation est réalisée et ses résultats sont validés par un pharmacologue de Limoges; (iii) les résultats sont accessibles sur ce même site sous format PDF dans un délai compatible avec le STP de ces classes thérapeutiques.

Questions diverses :

– Le groupe a accueilli 1 nouveau membre : François Darrouzain (Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, CHRU de Tours).

– Une demande va être faite auprès de la société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique afin que le groupe STP puisse disposer d’un logo officiel lui permettant d’afficher de façon plus formelle sa participation à différents évènements.

– Un recensement va être effectué auprès des centres afin de d’évaluer leur besoin en matière de CQE pour des molécules ne faisant l’objet d’aucun programme. Cette action sera menée en partenariat avec l’association Asqualab.

Prochaine réunion: le jeudi 9 juin 2011

F. SAINT-MARCOUX