Session 3. Pharmacovigilance

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P. Marquet, P. Lavignasse, J. Chevrel, G. Lachâtre, L. Merle.

Service de Pharmacologie et Toxicologie, CHU Dupuytren, 87042 Limoges cedex, France.

Since 1996, high dosage forms of buprenorphine (Subutex) can be prescribed for the treatment of opioid dependence in France. Now, several hundreds of thousand addicts are treated by (or abuse of) Subutex among which, inevitably, pregnant women, though pregnancy is a contra-indication to the drug, in the absence of studies on its teratogenic and embryotoxic effects in human. Up to now, its ability to induce withdrawal syndromes in the newborn had not been documented either. We present six observations of newborns exposed to Subutex in utero for several months, who presented with no abnormalities and had normal Apgar scores at birth. We determined buprenorphine and norbuprenorphine concentrations in the infant’s as well as in the mother’s blood and screened for illicit drugs in the mother’s urine or hair and in the child’s urine, meconium or hair. Buprenorphine and metabolite concentrations in the newborn’s blood at birth was of the same order as in the mother’s. Withdrawal syndrome was absent in two newborns (Finnegan score always < 8), slight to mild in two others (and no other drug found) and severe in the last two, for whom it could be demonstrated that the foetus was exposed to illicit opiates and other drugs during the last weeks of pregnancy (codeine and cocaine for one, heroin for the other). Provided they are confirmed by larger studies, these results suggest that Subutex might be considered for the treatment of heroin addicted pregnant women as an alternative to methadone, which is known to induce a moderate to severe withdrawal syndrome in the newborn.



R. Varinl, C. Noblet1, F. Broux2, M.C. Gubler3, G. Landthaler2, P. Ensel4, C. Fessard5, C. Thuillezl

1Centre Régional de Pharmacovigilance de Rouen, 2Service d’Hémodialyse pédiatrique, CHU de Rouen, 3INSERM U.423, Hôpital Necker-Enfants Malades, Services de 4Réanimation pédiatrique et de 5Médecine Néonatale, CHU de Rouen

Les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS), pris au cours du 3e trimestre de la grossesse, exposent à une toxicité foetale cardio-pulmonaire et/ou rénale par le biais de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Ces insuffisances rénales néo-natale encore peu documentées, ont été essentiellement rapportées avec l’indométacine utilisée dans des indications obstétricales (menace d’accouchement prématuré, hydramnios). Nous présentons ici un nouveau cas d’exposition in utero à l’acide niflumique (NIFLURILâ ).

Mme A, IIe pare de 26 ans, a reçu pour un syndrome du canal carpien de l’acide niflumique: pommade à partir de la 26,5e SA comprimés au cours de la 28e SA (500 mg/j), puis à nouveau pommade à partir de la 33e SA. Un retard de croissance intra-utérin et un oligoamnios ont été constatés à la 34e SA. Un anamnios a été découvert lors de l’accouchement spontané à 36,5 SA. L’enfant présenté à la naissance une détresse respiratoire avec pneumomédiastin et pneumothorax, motivant une intubation. Au plan rénal, on constaté une oligo-anurie avec ascension progressive de la créatininémie à 550 µmol/l et de l’urée sanguine à 16 mmol/l à J4. Echographies et doppler rénaux n’ont montré aucune hypoplasie, ni anomalie vasculaire, ni obstacle sur les voies excrétrices. La biopsie rénale a révélé des lésions tubulaires diffuses, associées à un aspect “immature” des glomérules et à la présence d’abondantes cellules interstitielles et de rares cellules inflarnmatoires dans la médullaire, lésions évocatrices d’ une exposition aux AINS . L’atteinte rénale a été associée à une anémie et à la survenue de 2 crises convulsives hypocalcémiques. A 2 mois ½, la fonction rénale, stabilisé ivec une créatininémie proche de 200 µmol/l (10N), devra faire envisager dialyse voire greffe rénale.

Ce nouveau cas de toxicité rénale après exposition in-utero repose la question de l’utilisation des AINS au cours du second trimestre de la grossesse, et à fortiori dans des indications non obstétricales, en raison du risque d’automédication ultérieure. Par ailleurs, il soulève le problème du passage systémique éventuel des formes topiques et de leur implication dans cette toxicité rénale.



S. Flangakis-Barbe, H. Peyrière, I. Roch, C. Navarre-Belhassen, D. Hillaire-Buys, J.P. Blayac.

Service de Pharrnacovigilance, Hôpital Saint-Charles, 34295 Montpellier Cedex 5, France.

Idiopathic hirsutism is most effectively treated with antiandrogens such as cyproterone acetate. Laboratory animals exposed to cyproterone acetate during fetal life have shown dose-dependant feminization of the male fetuses. The risk of fetal malformations in human after cyproterone acetate medication during pregnancy is also thought to be high but few data are available. We report here two cases of successful outcome after exposure to high-dose antiandrogens during sexual differentiation.

Case report 1. A 25 year-old pregnant woman took by herself 1415 µg ethinylestradiol, 1650 µg gestodene and 792 mg cyproterone acetate, at the beginning of the sexual differentiation period in order to abort. An hypotrophic (2.465 kg and 46 cm) full-term female infant was delivered with a light respiratory distress which regressed with oxygen therapy. No other abnormality has been diagnosed. Case report 2. A 26 year-old pregnant woman (in the 6th month of fetal development) consulted a gynaecologist after the intake of a cumulative dose 5000 mg of cyproterone acetate. Ultrasound scanning showed that the fetus was male without signs of genital malformations. A healthy full-term male infant was then delivered.

Our cases and the few published data (exposure to antiandrogen just before or during sexual differentiation period with cumulative doses of 60, 700 and 4000 mg respectively, leading to male fetuses with normal genital anatomy) suggest that apparently normal development may occur in a male fetus and that induced abortion may therefore not be absolutely necessary. Nevertheless, normal genital anatomy does not exclude the risk of disturbed sexual function in adult life.



N. Santolaria, T. Vial, B. Bellemin, J.C. Evreux

Centre de Pharmacovigilance, Pavillon N. Hôpital Edouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03, France

Fluorinated quinolones are contraindicated during pregnancy. Although teratogenic studies are negative, irreversible cartilage lesions were found in young Beagle dogs treated postnatally. This is the report of a clinical experience on fluoroquinolones exposure during the first trimester of pregnancy. Patients: From 1988 to 1996, the Lyon’s Pharmacovigilance centre collected 204 requests on fluoroquinolone exposure during pregnancy. Among 163 . cases of confirmed exposure during the first trimester of pregnancy, 25 (15%) were lost to follow-up. Only the 138 cases with a completed outcome were analysed for the purpose of this study (ciprofloxacin=10, enoxacin=3, lomefloxacin=1, norfloxacin=74, ofloxacin=27, pefloxacin=21, sparfloxacin=2).

Results: Mean maternal age was 28.8 years. Fluoroquinolone treatment was started between the 2nd and the 8th week after the last menstrual period (LMP) ‘, in 90% of cases, and the mean duration of treatment was 7.3 days. We were contacted after a mean of 8.7 weeks following LMP. The 138 pregnancies resulted in 14 (10.1%) spontaneous abortions, 18 (13%) voluntary and 2 medical (1.5%) terminations of pregnancy and 104 (75.4%) live-born babies. Most deliveries were spontaneous. There were 17 cesarean sections and 8 assisted deliveries. Prematurity (< 37 weeks of gestation) was noted in 3 cases. The 101 live-born babies at term had a mean gestational age of 39.1 weeks (n=99), birth weight was 3277 g (n=92), body length was 50.2 cm (n=57) and head circumference 34.5 cm (n=50). Five live-born babies had one congenital anomaly: bilateral uretero-vesical reflux with hydronephrosis (norfloxacin, week 8-9), hypospadias (ofloxacin, week 5), minimal ventricular anomaly (norfloxacin, week 4-5), bilateral talus valgus (pefloxacin, week 3) and cardiac murmur (norfloxacin, week 5-6). In addition, 1 fetus was aborted after ultrasound diagnosis of anencephalia (norfloxacin, week 2-3). The overall rate of major malformations was 3/105 (2.8%) evaluable cases. Conclusion: Although the sample size is small, this study suggests that fluoroquinolone exposure during organogenesis is not associated with an increased rate of birth defects as compared to the data obtained from the general population. However, the childhood development in prenatally exposed children could not be assessed by this study.



P. Carlier, S. Choulika, S. Dally

Centre Régionnal de Pharmacovigilance, Hôpital F. Widal, 200, rue du Fg St Denis, 75010 Paris, France

Retinoids have a high teratogenicity for all species when administered orally. After topical use, derivatives available on french market (tretinoine, isotretinoide, adapalene) have been tested on animals. Results depend on the species and are sometimes contradictory. A small risk cannot be excluded but a high risk, of congenital anomalies, in the children of women treated with topical preparations during pregnancy is unlikely. Three isolated, differents and discussible malformations have been published. Nevertheless, French Medicine Agency aslced for this survey.

132 cases have been collected and prospectively follow up. They come from Centres Régionaux de Pharmacovigilance and Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes. Women have a mean age of 29,5 (14-41). Exposure generally occurs within organogenesis (94 cases). 94 follows up are consistent and are normal in 76 cases (pregnancy, outcome and child). 8 miscarriages and 4 elective abortions are reported. One medical abortion for malformations is notified after adapalene applications (published case). Two fetal deaths occurred, one by cordonal link, the other one by oligoamnios. One neonatal death happened on one premature twin presenting hyaline membrane disease. Two malformations are discribed, one unilateral punctiform catarract and one congenital hydrocele associated to bilateral equinovarus.

So, rates of miscarriages (8/94) and malformations (3/94) are those expected in general population. The legal mentions actually on use for these products (strict precaution with informative datas) remain justified (considering the teratogenicity after oral administration) and are suffusient (in regards to contradictorv animal datas, poor published human datas and not worry results of this evaluation).



I. Lacroix, C. Damase-Michel, M. Lapeyre-Mestre and J.L. Montastruc

Service de Pharmacologie Clinique, Centre Midi-Pyrénées de Pharrnacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le médicament, Faculté de Médecine, Hôpitaux de Toulouse, France

To collect informations about drugs prescribed during pregnancy, we have carried out a survey from the records of Haute-Garonne medical insurance system (Caisse Primaire d’Assurance Maladie). This data collecting method allowed us to obtain reliable information concerning all drug prescriptions during the whole pregnancy.

This retrospective study investigated drug prescriptions of 1,000 women who were delivered in May, June, November and December 1996. Drugs given during hospitalization were not recorded. 99% of the women were found to have drug prescriptions during their pregnancy with a mean of 8.2 prescription forms per woman and 13.5 medications per woman. The most often prescribed classes of drugs were gastrointestinal drugs (11.5%, mainly antiemetics, antacids and laxatives), analgesic (9.8%), hematological (9%, mainly iron salts and folic acid), gynaecological (8.9%, mainly progestagens, vaginal antifungals and tocolytics), dermatological (8.8%) and cardiovascular (7.6%, mainly venotonic agents) drugs. 791 different praprietary preparations were prescribed: the most often prescribed were Tardyferon° (iron salt or iron salt + folic acid), Doliprane° (acetaminophen), Utrogestan° (progesterone), Jonctum° (oxaceprol), Spasfon° (phloroglucinol), MagneB6° (magnesium lactate + pyridoxine hydrochloride), Daflon° (diosmin), Gyno-Pevaryl° (econazole), Levothyrox° (thyroxine) and Clamoxyl° (amoxycillin). These medications were mainly prescribed by general practitionners (46.8%) and gynaecologists (41.6%). 27.4% of drugs were prescribed during the first trimester of pregnancy, 37.8% during the second trimester and 34.8% during the third trimester. The most prescribed classes of drugs were gastrointestinal drugs during the first trimester and hematological drugs during the second and third trimesters. Among the studied population, premature birth rate was 2.2%. The present survey confirms the large prescription of medications during pregnancy whatever the period. At present, some drugs are often more widely used in pregnancy than is justified by the knowledge available.



M Jernite*, F. Hadidallah**, M Alt***, R Alt****, M. Welsch***, J.P. Brettes**, J. Messer*

*Service de Pëdiatrie II, **Service de Maternité, ***Centre régional de Pharmacovigilance Alsace, Hôpitaux Universitaires, B.P. 426,67091 Strasbourg Cedex, ****Clinique Saint Anne, 182 route de la Wantzenau, 67000 Strasbourg, France.

Nous rapportons 6 cas de nouveau-nés exposés in utero au Subutex (buprénorphine) pendant une durée variable. Les posologies maternelles respectent dans 3 cas les doses préconisées dans l’indication validée (2 mg/j, 4 mg/j, 16 mg/j); dans 3 cas, il y a un mésusage: 1 cas avec injection iv de buprénorphine (8 mg/injection), 1 cas avec prise de benzodiazépines à fortes doses et de cocaïne et dans 1 cas, la patiente n’était jamais toxicomane. Le syndrome de sevrage présenté par 5 nouveau-nés (dans un cas, la buprénorphine est arrêtée au cours du 9e mois) est proche de la pathologie décrite avec d’autres opiacés: hyperexcitabilité, hypertonie, cris, tachycardie, polypnée, diarrhées. Dans le cas où l’exposition à la buprénorphine était associée à du chlorazépate, on note un syndrome d’imprégnation avec hypotonie, somnolence puis apparition d’un syndrome de sevrage. Ces syndromes de sevrage sont transitoires avec des délais d’apparition très divers allant d’une heure à quelques jours. L’évolution est favorable sous traitement (élixir parégorique ou barbituriques), dans 4 cas avec des durées de traitement allant de 8 à 30 jours et nécessitant une hospitalisation; chez le nouveau-né exposé à 16 mg/j, l’hyperexcitabilité et l’hypotonie se sont amendées spontanément en quelques heures. Lors des 3 cas de mésusage, le syndrome de sevrage est sévère. De facon générale, les syndromes de sevrage observés avec la buprénorphine sont très différents selon les individus, tant sur le plan de l’intensité que du délai d’ apparition. La buprénorphine n’est pas recommandée dans la substitution chez la femme enceinte qui relève d’un traitement par méthadone.



F. Bavoux1, I. Arnault2, L. Soufir3, V. Hazebroucq4, ML. Germain5, D. Thebert3, J.F. Dhainaut3

Nous rapportons 3 observations d’état de choc gravissime lors de réaction d’histaminolibération chez des patients traités par ß bloquant au long cours. Il s’agit de 2 hommes 53 et 55 ans ayant des antécédents cardiaques et traités l’un par aténolol, l’autre par pindolol. Pour le premier, l’état de choc est survenu après une 2ème prise de Macrogol (Colopegâ ). Pour le deuxième: l’arrêt cardiorespiratoire est survenu après l’administration de 100 ml d’acide ioxitalamique (Telebrix â 30 méglumine). Ces 2 patients ont été transférés en réanimation. Le deuxième patient a nécessité de très fortes doses d’adrénaline. L’évolution a été favorable. Le 3ème cas est celui d’une femme enceinte de 37 ans hypertendue traitée par a méthyl dopa et bétaxolol. L’état de choc a eu lieu immédiatement après induction anesthésique par thiopental et iodure de suxaméthonium pour césarienne en urgence à 37 SA. La mère a été réanimée, l’évolution a été favorable. Par contre l’enfant est né en état de mort apparente, et est décédé malgré la réanimation immédiate (massage cardiaque externe, intubation ventilation, adrénaline). La littérature et la nécessité de la prévention par une information large sont discutées.

D M. Lang, M B. Alpern, P F. Visintainer, S T. Smith, Arch Intern Med.1993; 153: 2033-2040.

Ti P. Stevens, and R Guillet, J Pediatr.1995; 127: 151-3

1: Pharmacovigilance, Paris Saint Vincent de Paul

2: Néonatalogie, Centre Hospitalier Troyes. Dr D. Quillerou

3: Réanimation Polyvalente, Hôpital Cochin Paris

4: Radiologie, Hôpital Cochin Paris

5: Pharmacovigilance, Centre Hospitalier de Reims



C.Kreft-Jaisl, A.Attar2, A.Hernigou3 and L.Weiss4.

1Centre Régional de Pharmacovigilance, 2Sces Gastroentérologie, 3Radiologie, 4Immunologie, Hôpital Broussais, Paris.

Redistribution of fat and increased abdominal fat have been reported in indinavir-treated patients. We report two cases of HIVinfected patients treated with a three drug-regimen including indinavir and who developed abdominal lipotamosis.

Case 1: a 50 year-old patient was diagnosed as being seropositive for HIV-1 in 1992. He was clinically asymptomatic except for epigastralgia related to duodenitis documented by fibroscopy. He was treated with anti-H2 drugs and/or proton pump inhibitors. Lamivudine, indinavir and stavudine were started in 96. Ill-defined gastrointestinal symptoms appeared in October 96. A fibroscopy and an abdominal CT scan were normal. Nausea, vomiting, weight loss and abdominal enlargement developed in the following months despite immunological and virological efficacy of antiretroviral therapy. In July 97, an abdominal CT scan revealed an important mesenteric lipomatosis contrasting with a loss of subcutaneous fat. Lipid profile, fasting glucose and cortisol cycle were normal.Plasma insulin was of 9 mUI/L (normal ranges: 5.0-18.5 mUI/L). Indinavir was withdrawn in September 97 and replaced by ritonavir.

Case 2: HIV infection was diagnosed in 1994 in a 34 year-old patient. CD4 cell count was 15 x 109/L. He was treated with zidovudine and didanosine which was discontinued in December 95 because of peripheral neuropathy. Lamivudine, indinavir and stavudine were added in January,April and October 96 respectively. Zidovudine was stopped. Antiretroviral therapy was associated with a decrease of HIV-RNA levels below 500 copies/mL and an increase of CD4 cell count to 193 x 109/L. Progressive abdominal distension with thinning of the extremities was reported by the patient. In June 97, he signaled abdominal dyscomfort. A CT scan showed a significant increase of retroperitoneal fat; kidneys were displaced anteriorly, while subcutaneous fat was decreased. Triglycerides and fasting glucose were normal, plasma insulin was increased (50 mUI/L). Antiretroviral treatment was pursued.



F. Plantet, C. Hulin, C. Bureau, P. Raby, P. Feugier, F. Witz, B. Witz, A. Guerci, P. Lederlin

Service de Médecine A, Hôpitaux de Brabois, CHU NANCY 54511 Vandoeuvre Cedex

Dans le cadre de la prise en charge thérapeutique de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), le Danazol représente une alternative classique avec une bonne efficacité dans la moitié des cas. Nous rapportons l’observation de Mr B… chez qui est diagnostiquée une HPN en juillet 1987 à l’âge de 37 ans. Un traitement par Danazol est instauré à la posologie de 400 mg/J avec un bon contrôle de l’activité hémolytique. Il est poursuivi sans aucun problème jusqu’en janvier 1994 où apparaît une cytolyse hépatique modérée fluctuante (maximum: ALAT 1,6 N – ASAT 7N) nécessitant une adaptation régulière de la posologie entre 200 et 400 mg/J. A partir de septembre 1997, une évolution non maîtrisée de son HPN avec franche accélération des besoins transfusionnels (1 fois par semaine) conduit à son hospitalisation en octobre 1997 dans un contexte de sepsis avec insuffisance rénale aiguë multifactorielle. En échographie sont alors découvertes 2 lésions hépatiques hypoéchogènes, confirmées en IRM et associées à une cytolyse isolée modérée (ALAT 1,1 N – ASAT 1,6 N). Une ponction biopsie hépatique permet le diagnostic histologique de carcinome hépatocellulaire bien différencié de grade I. Un traitement curatif chirurgical étant impossible une alcoolisation est actuellement en cours.

A notre connaissance dans la littérature seul 6 cas de tumeurs hépatiques (4 adénomes, 2 hépatocarcinomes) ont été rapportés après prise de Danazol avec des délais d’apparition de 6 mois à 4 ans. L’effet androgénique du Danazol est en effet considéré faible avec une toxicité hépatique réduite. La surveillance lors de traitement au long cours doit non seulement reposer sur la clinique et la biologie mais doit également être échographique.



S. Djezzarl, Y. Poinsignon2, J.F. Gautier3, X. Mariette4, F. Grunenberger5, E. Estève6, S. Vignes2, S. Dally1

lCentre de Pharmacovigilance, Hôpital Fernand Widal, Paris, 2Services de Médecine Interne, 3Endocrinologie, 4Imrnuno-hématologie, CHU Saint Louis, 5Médecine Interne, CHU Hautepierre, Strasbourg, 6Dermatologie, CHRU Bretonneau, Tours

Interferon (IFN) therapy is used in patients with malignancies and viral hepatitis. Among its various adverse side effects, autoimmune diseases have been observed. We report 5 cases of diabetes mellitus (DM) during IFN alpha therapy.

Patients (4 males, 1 femal, mean age 49 ± 10 years) were being treated for either hepatitis C (3), metastatic melanoma (1) or peripheral neuropathy associated with monoclonal Ig M (1). Before starting IFN treatment, 4 patients had glucose intolerance and were overweighted. Onset of DM appeared within 40 days after starting IFN in 4 cases and 3 years in the fifth. Among the 3 explored patients, screening for antithyroperoxydase, antiinsulin, antiislet and antiglutamic acid decarboxylase antibodies was negative. All patients required transient insulin therapy. In 4 patients, IFN therapy was stopped within few weeks and insulin could then be replaced by oral antidiabetics. One patient have normal glycemia with dietary regimen 6 months later. One patient, with hepatitis C and non insulin dependent DM prior to IFN, could be maintained on IFN and oral antidiabetics.

Since 1992, 18 cases of DM under IFN have been previously reported. Compared to our observations, duration of IFN was longer prior the onset of DM and 6 out of 13 explored patients showed either antiinsulin or antiislet antibodies suggesting an autoimmune process. However, our study suggest that IFN could also act by non-immunologic mechanisms such as enhanced peripheral resistance to insulin and reveal previously latent diabetes. We therefore recommend careful glucose tolerance evaluation before starting IFN therapy and regular blood glucose monitoring during treatment. If diabetes appear, IFN discontinuation, depending on underlying disease, may lead to DM control.



A. Spreux*, M. Ampelas**, G. Bolla***, B. Baldin*

* Centre de Pharmacoviglance, Hôpital Pasteur, 30 av de la Voie Romaine, 06002 Nice cedex

** 68, rue d’Antibes, 06400 Cannes

*** Centre Hospitalier des Broussailles, av des Broussailles, 06400 Cannes

Nous rapportons deux observations singulières par le caractère inhabituel de la localisation des lésions ulcéreuses chez des patients traités par alendronate (FOSAMAX*).

Observation n°1: Monsieur L., 63 ans, présente des antécédents chargés: sclérodermie, polymyosite, cardiomyopathie dilatée et tassements vertébraux étagés. Un traitement par Fosamax* est débuté lors d’une hospitalisation pour dorsalgies. Après deux jours de traitement, il se plaignait de douleurs à la déglutition, puis de douleurs buccales. L’examen clinique révélait des lèvres gercées et une langue rôtie, puis quelques jours plus tard de vastes “aphtes buccaux”. L’inefficacité des traitements correcteurs faisait reprendre l’interrogatoire qui révéiait un mésusage de la prise des comprimés de Fosamax* que le patient laissait fondre dans la cavité buccale.

Observation n°2: Madame M., 89 ans, présente un antécédent ancien d’ulcère du bulbe duodénal et des tassements ostéoporotiques sévères motivant la prescription de Fosamax*. Après quelques jours de traitement, elle se plaignait de douleurs abdominales péri-ombilicales suivies d’une diarrhée, puis de douleurs épigastiques tenaces. L’échographie abdominale et la coloscopie pratiquées ne révélèrent aucune anomalie. Une gastroscopie montrait un volumineux ulcère térébrant de la grosse courbure antrale.

Le pouvoir ulcérogène de l’alendronate sur la muqueuse oesophagienne est bien connu et conduit à imposer des conditions très strictes d’administration. L’observation n°1 en apporte une preuve quasi expérimentale. L’observation n°2 fait discuter la possible localisation gastrique de ce type d’atteinte.


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