Session 2

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Session 2. Pharmacovigilance

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DRUG FEVER INDUCED BY ETAMSYLATE: RESULTS OF A FRENCH NATIONAL SURVEY

B. Bellemin1, T. Vial1, C. Gallantl, B. Salley2, J.C. Evreuxl

l Centre de Pharmacovigilance, Pavillon N. Hôpital Edouard Herriot,69437 Lyon Cedex 03, France

2 Département Pharmacovigilance, Laboratoire Synthélabo, BP 110,31 Avenue Paul Vaillant-Couturier,92225 Bagneux Cedex, France.

Etamsylate, an hemostatic agent used in the prevention and control of haemorrhages, was marketed in 1965. Since then, only minor adverse effects have been described. Spontaneous reports helped identify fever as a new adverse effect of etamsylate. The results of a French pharmacovigilance survey are reported.

This retrospective study included all cases reported until 1995. Overall, 29 documented cases of fever of undetermined origin following etamsylate treatment were identified. The patients consisted of more males than females (ratio M/F: 1.77) with a mean age of 51.7 years (22 months-72 years). The therapeutic indications (known in 18 cases) were surgical bleeding prophylaxis (n=8), various haemorrhages (n=6), and venous insufficiency (4 cases). Etamsylate dosage was within the recommended dose (< 1500 mg/d) in 11 cases, higher in 4 cases. The delay to onset of fever ranged from 12 hours to 14 days (mean 4 d). Fever was the main symptom in 16 patients, and in 13 patients was associated with asthenia, nausea, headache, shivers or respiratory disorders. Hyperleucocytosis was found in 7 of the 8 tested patients. No obvious cause of fever was identified. Fever resolved within a few hours to 3 days after etamsylate withdrawal. Two patients required hospitalization for further investigations. Inadvertent rechallenge was noted in 17 patients and systematically resulted in the recurrence of fever within a few hours after a single dose. Although several patients had multiple episodes of rechallenge, no symptom worsening or systemic manifestations were observed.

Although no mechanism could be identified, there seems to be convincing evidence to consider etamsylate as a cause of fever. This adverse-effect is usually mild to moderate, but should be taken in consideration to avoid hospitalization or numerous and expensive investigations, as shown by two recent reported cases.

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ROLE DE LA PHARMACOVIGILANCE DANS L’ACTUALISATION DES RESUMES DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

V. AUGUSTE, B. SERGENT, A. CASTOT

Unité de pharmacovigilance – Direction de l’Evaluation – Agence du médicament – 147, bd A. FRANCE – SAINT DENIS

Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

doit apporter l’information la plus pertinente et la plus pragmatique au prescripteur et au dispensateur. Le RCP initial, adopté lors de l’Autorisation de Mise sur le Marché, est élaboré à partir des données expérimentales et des essais cliniques. Ce RCP doit être actualisé notamment en ce qui concerne les rubriques relatives à la sécurité d’emploi : ” contre-indications “, ” mises en garde et précautions d’emploi “, ” interactions médicamenteuses “, ” grossesse et allaitement “, ” effets indésirables ” et ” surdosage “. Le système de pharmacovigilance tient une place centrale dans cette mise à jour.

Dans l’Union Européenne, le RCP sert de base commune à la communication entre les autorités compétentes et doit répondre aux exigences du Guideline Européen III/9163/90-EN adopté en 1992. Le Concil for International Organizations of Medical Sciences a publié, en 1995, un Guideline for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs (CIOMS III) qui présente les principes de fond et de forme pour la rédaction du RCP. Dans un souci d’harmonisation internationale, les Etats Membres de l’Union Européenne ont décidé en 1997 de mettre en jour le Guideline III/9163/90-EN en tenant compte des principes du CIOMS III.

L’Unité de pharmacovigilance

a analysé 30 demandes de modification de l’information médicale instruites par l’Unité et les Centres Régionaux de Pharmacovigilance entre janvier et juillet 1997. Le bilan montre que les principes en vigueur en Europe ne sont pas toujours respectés. Dans l’ensemble, la rédaction des rubriques est effectuée de façon assez homogène.

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PROCEEDINGS IN CASE OF SAFETY CONCERNS IN EUROPE : EXAMPLE OF OZIDIA

Ò

V. AUGUSTE, A. PARIENTE-KHAYAT, E. PIERRON, A. CASTOT

Pharmacovigilance Unit – Direction de l’Evaluation – Agence du médicament – 147, bd A. FRANCE – SAINT DENIS

The pharmacovigilance concerning a product granted through a European procedure is based on a coordination across the relevant member states in order to reduce reduntant workload and to facilitate harmonisation. Following the generation of a signal the relevant information needs to be brought together for effective evaluation. Each Member State is responsible for identifying alerts from information arising in their territory and for informing the Rapporteur (for Centralised procedure) or the Reference Member State (for Mutual Recognition procedure) who takes the lead in pharmacovigilance for the product. Regarding the urgency of the safety issue, two information processes can be used : Infofax and Rapid Alert. A change in the SPC may be immediately necessary and can be undertaken voluntarily by Marketing Authorisation Holders or made compulsory by competent authorities. An Urgent Safety Restriction should be submitted and the appropriate health-care professionals must be informed promptly. In addition, a type II Variation has to be submitted as soon as possible. During the whole process, the Reference Member State or the Rapporteur should provide assessment reports to other Member States.

Ozidia

Ò , an oral antidiabetic agent sulphonylurea registered under a mutual recognition procedure on December 11th, 1995 with France as the reference member state, is taken as example. Given the high number of severe hypoglycaemia in elderly patients reported, France decided to raise the issue at a European Level following the process previously described.

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LES HYPERTENSIONS ARTERIELLES MEDICAMENTEUSES. A PROPOS DE CINQ OBSERVATIONS

V. Gras-Champel, L. Sauvée, G. Decocq, F.X. Yves, O. Plaquet, M. Andréjak

Centre régional de Pharmacovigilance, CHU SUD – F-80054 AMIENS Cedex, France

En dehors des médicaments d’indication cardio-vasculaire, certaines substances pharmacologiques sont susceptibles d’entrainer une élévation des chiffres tensionnels. Cette éventualité doit être présente à l’esprit du prescripteur dans deux situations:

– les traitements non cardiovasculaires administrés chez des patients hypertendus,

– la découverte d’une hypertension artérielle.

Nous nous proposons de faire la revue des médicaments pouvant induire ou aggraver une hypertension à propos de cinq observations d’hypertensions réversibles à l’arrêt d’un médicament:

– deux avec des anti-inflammatoires non stéroidiens (diclofénac, kétoprofène)

– une avec de l’Actifed

â (association contenant de la pseudoéphédrine)

– une avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (sertraline)

– une avec de la bromocriptine dans le cadre du post-partum.

Dans toutes ces observations ayant justifié la prescription de médicaments antihypertenseurs les patients n’avaient pas d’antécédent d’hypertension artérielle et l’arrêt des traitements incriminés a permis le retour à la normale des chiffres tensionnels.

La possibilité d’hypertensions artérielles iatrogènes doit être systématiquement évoquée avant d’effectuer un bilan et dtinstaurer un traitement qui pourraient être non justifiés.

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ŒDEMES ANGIONEUROTIQUES ASSOCIES A LA PRISE DE DIHYDROPYRIDINES

L. Sauvé, V. Gras-Champel, G. Decocq, H. Masson, M. Andréjak

Service de Pharmacologie, CHU SUD, 80054 AMIENS Cedex 1, France

Les réactions cutanées qui peuvent être observées sous dihydropyridines sont le plus souvent bénignes. Nous rapportons 3 observations d’œdèmes angioneurotiques avec ces produits ayant motivé 1 hospitalisation dans 2 cas.

Le premier cas concerne une femme âgée de 85 ans qui a reçu de la nicardipine (5Omg à libération prolongée (LP)) pour une hypertension artérielle (HTA). Dans l’heure qui a suivi la seconde prise médicamenteuse, la patiente a présenté un œdème de la langue, de la face et des lèvres. L’évolution a été favorable après l’arrêt du médicament et un traitement antihistaminique H1.

Le second cas est celui d’une femme de 51 ans traitée également pour HTA par nicardipine 50 mg LP. Une heure après la prise de la première gélule, est survenu un œdème de la face et des membres inférieurs régressant dans les 48 heures qui ont suivi l’arrêt.

Dans le dernier cas, une femme de 66 ans a présenté un œdème de la face, puis une détresse respiratoire, 14 jours après l’introduction de nifédipine (30 mg LP sur 24h) pour HTA. La patiente est intubée et hospitalisée en service de réanimation où l’évolution a été favorable en 48h. Tout traitement antihypertenseur ayant été interrompu, la remontée des chiffres tensionnels justifie la mise en route d’une perfusion de nicardipine provoquant la réapparition de la même symptomatologie et la nécessité d’une réintubation.

La littérature ne retrouve que très peu d’angioedèmes associés aux antagonistes calciques (J Am Acad Dermatol 1989,21: 132-3). Ces observations soulignent la possibilité de survenue d’oedèmes angioneurotiques avec d’autres médicaments antihypertenseurs que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

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L’ABSENCE D’ADAPTATION POSOLOGIQUE DU FOSINOPRIL CHEZ L’INSUFFISANT RENAL EST-ELLE JUSTIFIEE ?

P. Olivier, ML. Germain, T. Trenque, B. Carette*, H. Millart et H. Choisy

Centre Régional de Pharmacovigilance, CHU Reims, Hôpital Maison Blanche, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex, France

*Service de Cardiologie, Polyclinique de Courlancy, 51100 Reims, France

Le fosinopril (Fozitec

â ), inhibiteur de renzyme de conversion (IEC) utilisé dans le traitement de l’hypertension, se distingue des autres IEC par plusieurs spécificités, notamment sa structure chimique (radical phosphonyl différent des radicaux sulfhydryl et carboxyl), sa double élimination équilibrée (44% rénale, 46% hépatique) alors que tous les autres IEC sont exorétés presque exclusivement par le rein. Cette double élimination se caractérise, de plus, par un effet compensateur, la clairance hépatique du fosinoprilate (métabolite actif) augmentant pour compenser tout déclin de la clairance rénale (Hui, 1991).

Nous rapportons le cas d’un homme de 53 ans traité par Fozitec

â 10 mg (1/4 cp par jour) pour une cardiopathie hypertensive sévère. Malgré une posologie très prudente et l’absence de déshydratation, dix jours après l’introduction du fosinopril, la créatininémie s’élève à 96 mg/l (normales entre 7 et 14 mg/l) aggravant une insuffisance rénale préexistante. Après arrêt du traitement, l’évolution est favorable. Un bilan étiologique, notamment à la recherche d’une sténose des artères rénales (artériographie), s’est révélé négatif.

Le Fozitec

â est le seul IEC prescrit sans adaptation posologique, quelle que soit la fonction rénale du patient, sous réserve de surveiller la créatininémie. Les deux études pharmacocinétiques réalisées soit en en prise unique soit en traitement de 10 jours (sans groupe contrôle) ont montré une accumulation supérieure de fosinoprilate comparativement à celle de deux autres IEC (lisinopril et énalaprilate), uniquement pour des insuffisances rénales légères (Sica, 1991). Ainsi, peut-être faudrait-il discuter de l’adaptation posologique au cas par cas, selon le degré de l’insuffisance rénale?

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SYNDROME CEREBELLEUX APRES ADMINISTRATION D’HYDROQUINIDINE. UNE PREMIÈRE OBSERVATION

H Blainl, MC Schmall-Laurain1, JM Jellimannl, C Jeandell, A Blain2, P Trechot2.

1Service de médecine interne B – gériatrie 2 Centre Régional de pharmacovigilance, CO34, 54035, CHU NANCY

Une patiente de 85 ans est hospitalisée pour décompensation cardiaque et bradycardie dix jours après l’instauration d’un traitement par amiodarone (3/j pendant 3 jours puis l/j) et digoxine (0,25 mg/j) prescrit en raison d’une arythmie complète par fibrillation auriculaire (ACFA). Ses antécédents se résument à une hypothyroïdie supplémentée par 50 µg de lévothyroxine. Le diagnostic d’insuffisance cardiaque liée à un surdosage en digoxine (digoxinémie à 4,2 ng/ml: N: 0,5-1,5) est porté. En l’absence de critère de gravité (bradycardie sinusale sans trouble conductif ou de l’excitabilité ventriculaire; kaliémie 4,6 mEq/l; absence d’insuffisance rénale), le traitement comporte l’administration de diurétiques. Les suites immédiates sont marquées par l’apparition d’une ischémie aiguë du membre inférieur droit. L’abord artériel permet l’exérèse d’un embol cruorique fémoral superficiel d’origine cardiaque (absence d’anévrysme aortique). Un traitement par anti-vitamine K (fluindone 10mg /j) et hydroquinidine1 (2 fois 300 mg/j) est débuté afin de prévenir une rédidive de l’embolie et de 1’ACFA. Deux jours après, apparaît un syndrome cérébelleux typique avec dysmétrie, adiadococinésie, dyschronométrie, tremblement intentionnel et ataxie. L’électroencéphalogramme et le scanner centré sur la fosse postérieure sont normaux. Les causes métaboliques et toxiques sont éliminées. Le remplacement après 5 jours de l’hydroquinidine par cibenzoline (2 fois 25 mg/j) s’accompagne d’une régression en 48 heures du syndrome cérébelleux. Le diagnostic de syndrome cérébelleux lié à la prise d’hydroquinidine est retenu.

L’apparition d’un syndrome cérébelleux lié à la prise d’hydroquinidine n’a jamais été rapporté à notre connaissance chez l’homme. Parce que cet effet indésirable a été observé avec une fréquence proportionnelle de la quinidinémie en médecine vétérinaire2, un dosage de plasmatique d’hydroquinidine devra être réalisé devant toute nouvelle observation. L’effet potentiellement favorisant de l’amiodarone3 est suspecté. Cette observation illustre la possible responsabilité des médicaments dans l’apparition de symptômes morbides en cascade chez le sujet âgé et la nécessité d’une surveillance thérapeutique accrue chez ces sujets.

1

SERECOR; 2REED VB. J Vet Intern Med 1995;9:57-67; 3GARETTO NS. Cerebellar syndrom caused by cordarone. Arq Neuropsiquiatr 1994;52:575-7.

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HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA (HIT) REVISITED

A. Lillo-LeLouët1,. D. Lasne2, K. Chamoun2, S. Massonet-Castel3, M. Aiach2, C. Kreft-Jaisl,

l

Centre Régional de Pharmacovigilance, 2Laboratoire d’Hémostase, 3Service de Chirurgie Cardio-vasculaire, Hôpital Broussais, Paris.

HIT is an adverse drug reaction mediated by an immunoglobulin, usually an Ig(G). Both the diagnosis and therapeutic alternatives remain to our days a major problem for the clinicians and the patient. HIT is associated with a paradoxical risk of serious venous and or arterial thromboembolic events.The recommended treatment for HIT is an agent that reduces thrombin generation, either directly (hirudin) or indirectly (danaparoid). Clinical experience with this drugs is still limited. On the other hand, biological confirmation of HIT needs an access to both functional and Antigen assays. In order to appraise the clinical handling of HIT, a pluridisciplinary group including the clinicians in charge of the patient, a pharmacovigilant and a biologist working on coagulation, evaluated all information available for each patient with a thrombocytopenia during heparin therapy at Broussais Hospital.

From October 30 to December 31, 1997 21 patients were included in this procedure. For 9 patients, the diagnosis was confirmed on both clinical (beginning 5 to 8 days after starting Heparin therapy, significant fall in platelets number, exclusion of other aetiology) and biological data (a positive functionnal assay: activation of normal donor platelets in vitro in the presence of therapeutic concentrations of Heparin and a positive Antigen assay: Heparin-PF4 complexes). 8 patients were treated with danaparoid, one received hirudin, with regression of thrombocytopenia. Diagnosis was considered as negative in 11 patients and doubtful in 1 patient on biological and clinical grounds. Three of these patients had a negative rechallenge while in the hospital. We consider that these patients could receive heparin if needed under strict control.

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Heparin-induced thrombocytopenia: successful anticoagulation with the low-molecular-weight heparinoÏd Org 10172 during hemodialysis

Larbi LAMRIBEN, Jean-Paul ORY, Jean-Luc DELACOUR Service de Médecine Interne CHG Paul Morel 70014 VESOUL

Anticoagulation is necessary during hemodialysis session to prevent clotting of the dialyzer and extracorporeal bloodlines. Alternative methods for anticoagulation during dialysis include tightly controlled low-dose heparin, regional anticoagulation with heparin and subsequent protamin neutralization, dialysis without anticoagulation, and the use of the platelet aggregation inhibitor prostacyclin. None of these techniques has been used for any extended period.

Thrombocytopenia is a common and potentially serious side-effect of unfractionated heparin use. About 5 to 10 percent of patients treated with standard unfractionated heparin have thrombocytopenia Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an immune disorder mediated by an IgG heparin-dependent. Alternative antithrombotic treatment consisted of the heparinoïd danaparoïd (Riom Laboratoires, CERM). Org 10172 is a mixture of several non-heparin low-molecular weight glycosaminoglycans with provens antithrombotic efficacy. Org 10172 has a low cross reaction rate ( less than 10% ) with the heparin-dependent antibody Danaparoïd might be the drug of choice for subsequent anticoagulant treatment in such heparin-induced thrombocytopenia.

A 32-year-old patient was admitted for legionnares’disease with acute renal failure. On day 2, hemodialysis session was performed on every second day. Heparinisation was started by administration of enoxaparin. Between days 10 and 17, several clotting problems worsened constantly during every dialysis. 5000 IU of unfractionated heparin were added On day 17, thrombocytopenia occurred with a nadir of 6×10°/l (day 19). Platelet aggregation assay with unfractinated and low-molecular-weight heparin was strongly positive, but no aggregation occured in the presence of danaparoïd. Heparin was immediatly withdrawn and substitued by Org 10172. On day 20, a single predialysis bolus injection of 3000 anti-factor Xa units was administred into the arterial line at each dialysis session. The anticoagulatory effect of Org 10172 was monitored by determination of anti-factor Xa concentrations before each treatment. On day 32, the platelet count stabilized at 138×10°/l. During 8 dialyses, no adverse side-effects were observed.

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PROPACETAMOL HANDLING AND OCCUPATIONAL CONTACT DERMATITIS

C. Remblier. K. Breuil and B. Vandel.

Centre Régional de Pharmacovigilance, CHU La Milétrie, 86021 Poitiers Cedex France.

We describe the cases of three hospital nurses who presented eczematous lesions on the hands and eyelids. Two of them worked in surgery department and one in post anaesthesia recovery room, all preparing injections of Pro-Dafalgan

â (propacetarnol, a prodrug o paracetarnol for parenteral use). They were not sensitive to oral paracetamol or occupational products and latex, but two had nickel allergy. During week-end or holidays when they stopped handling Pro-Dafalganâ , the eczema recovered but relapsed on working.

A few cases are described in the literature so precautions begin to be preconized for healthcare workers but they are not in practice actually. As in these reports the only allergen appeared to be propacetamol (complex paracetamol-diethylglycine) because all patchtests performed with solvent (sodium citrate) in our patients were negative. Following the official evaluation method in pharmacovigilance, based on chronologic and semiologic criterias, considering for each patient the positivity of rechallenge and specific test, it was concluded that propacetamol imputability was probable in our cases.

It would be time to survey this new occupational allergy, specially in nurses handling this very commonly analgesic drug.

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DERMATOSE BULLEUSE ET CEFALOJECT

â

M C. Perault*, A. Saadi**, R. Meunier**, I.C. Roujeau***, A. Piriou*, B. Vandel*.

* Centre Régional de Pharmacovigilance, EA1223, CHU la Milétrie, BP 577 – 86021 Poitiers Cedex

** Service de Médecine, Hôpitaux du Sud Charente, 16300 Barbezieux

*** Service de Dermatologie, CHU Henri Mondor, 94010 Créteil Cedex

II s’agit d’un patient de sexe masculin, âgé de 82 ans, traité par CAPTEA

â pour une HTA ancienne, MOPRALâ pour une œsophagite peptique et VASTARELâ . Ce sujet présentant une BPCO post-tabagique recoit CEFALOJECTâ lors d’une surinfection bronchique, à raison d’une injection IM matin et soir. A la troisième injection, il présente une dermatose bulleuse au niveau des deux fesses, avec une poussée fébrile à 39° C, un syndrome inflammatoire sans hyperleucocytose, ni eosinophilie. Les lésions à type de nécrose et de placards hémorragiques irréguliers évoquant parfois un livédo sont apparues au niveau des sites d’ injection de CEFALOJECTâ et de la partie inférieure de la région dorsale . L ‘atteinte cutanée sans surinfection évolue favorablement à l’arrêt de CEFALOJECTâ ; le pafient est alors traité par PYOSTACINEâ per os. CEFALOJECTâ est une céphalosporine de première génération: la céfapirine qui en solution dans du sérum physiologique est injectée avec du chlorhydrate de lidocaïne. La chronologie est en faveur de la responsabilité de CEFALOJECTâ dans cet effet indésirable qui pourrait être d’origine immunologique type III. Cet effet n’a jamais été décrit avec la céfapirine mais certaines céphalosporines peuvent provoquer de telles toxidermies et la lidocaïne peut être également responsable de réactions de nécroses. Le patient avait reçu deux ans auparavant ROCEPHINEâ injectable. L’aspect hémorragique de cette toxidermie ne peut cependant pas permettre d’exclure une réaction non spécifique chez un patient qui aurait un facteur de risque de thrombose vasculaire tel qu’un syndrome anti-phospholipide.

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APHTOSE GEANTE RECIDIVANTE INDUITE PAR LE NICORANDIL

I. Mourtada,. I. Le Hir-Garreaut, I. Ollivier, F. Bekourian, J. Chevrant-Breton.

Service de Dermatologie CHU PONTCHAILLOU 35033 RENNES CEDEX – FRANCE

Nous rapportons 2 cas d’aphtose géante récidivante liée à la prise de Nicorandil (IKOREL*, ADANCOR*)

Cas n°l: Mr. B., 76 ans, consultait pour 3 ulcérations aphtoides buccales évoluant depuis 9 mois. Le bilan étiologique était négatif en dehors de la décoaverte d’une myélodysplasie; les différents traitements étaient inefficaces. Son Traitement habituel comportait CORVASAL* et LIPANTHYL*. Depuis 10 mois, le NICORANDIL 40 mg/j était ajouté. L’arrêt de ce traitement entraînait une guérison lente en 6 mois des lésions.

Cas n°2: Mr C, 72 ans, présentait 2 aphtes de 1 cm du bord latéral de la langue, évoluant depuis novembre 96.

Antécédents: – Une recto-colite ulcéro-hémorragique contrôlée par PENTASA* depuis 1989 – Une insuffisance coronarienne traitée par CORVASAL* et ASPEGIC * . L’IKOREL * 40 m g était introduit en octobre 96 . Le traitement local et général par corticoïdes puis COLCHICINE était inefficace. Les lésions avaient disparu un mois après l’arrêt de l’IKOREL* sans récidive à 6 mois.

Le NICORANDIL (ADANCOR*, IKOREL*) est connu sur le marché depuis 1992. Les premières observations d’aphtose récidivante à cette molécule datent de 1997. Récemment une série de 21 cas a été recensée sur 6 centres français: la toxidermie semble dose dépendante; nous posons la question d’un terrain favorable particulier comme dans nos deux observations (en fait peu ou pas retrouvé dans ce groupe des 21 cas).

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IL FAUT QU’UNE NEUTROPENIE SOIT CENTRALE OU PERIPHERIQUE… A propos de son imputabilité chronologique: réflexion méthodologique à partir d’exemples

M. Jasson, C. Soubrié

Centre de Pharmacovigilance, CHU Pitié-Salpêtrière, 47 Bd de l’Hôpital, 75013 Paris, France

L’une des bases de la méthode française d’imputabilité consiste, pour ce qui est de l’imputabilité chronologique, à confronter les dates de survenue (et de régression) de l’événement indésirable aux dates de début et d’arrêt des médicaments; puis à décider si le délai de survenue est (ou non) suggestif, et si la régression ”coïncide bien avec l’arrêt”.

Le “consensus” sur l’imputabilité des neutropénies médicamenteuses ne distingue pas clairement un évènement périphérique, observé en temps réel par la NFS d’un événement central, dont la NFS n’est alors qu’un reflet retardé. L’application stricto sensu des critères larges, retenus dans la réunion de consensus risque, en mélangeant les deux mécanismes, d’aboutir à considérer suspect un médicament qui ne l’est pas, et réciproquement.

Nous présenterons 2 publications dont l’imputabilité chronologique est différente, si on applique les propositions de la réunion de “consensus”, ou si on choisit de faire successivement les deux hypothèses de mécanisme.

450 observations d’agranulocytoses en banque nationale de pharmacovigilance sur les 3 dernières années sont concernées, sans compter les simples neutropénies…