Session 19 : Pharmacovigilance

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Session 19 : Pharmacovigilance

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ANEMIES SIDEROBLASTIQUES SOUS TRAITEMENT ANTIBIOTIQUES AU LONG COURS.

ROLE DE L’ACIDE FUSIDIQUE ?

Guy C. (1), Jaubert J. (2), Pallot-Prades B. (3), Beyens MN. (1), Ferracin C. (1), Ratrema M. (1), Ollagnier M. (1)

(1) Centre de Pharmacovigilance, (2) Service d’Hématologie, (3) Service de Rhumatologie; CHRU de Saint-Etienne, France

L’acide fusidique est un antibiotique de la famille des fusidanines. Il peut être utilisé en traitement prolongé dans les infections staphylococciques ostéo-articulaires. Quelques effets indésirables hématologiques ont déjà été rapportés, en particulier des neutropénies, des thrombopénies.

Nous rapportons deux cas d’anémies sidéroblastiques notifiés au Centre de Pharmacovigilance de Saint-Etienne.

Le premier patient, âgé de 61 ans, a été traité pour sepsis de hanche sur prothèse par FUCIDINE

seule, et sans traitement, a permis rapidement une évolution favorable.

Le deuxième patient, âgé de 72 ans, a été traité pour sepsis de genou sur prothèse par FUCIDINE

seule, l’évolution a été favorable.

Pour ces deux patients, le myélogramme a montré un syndrome myélodysplasique avec des sidéroblastes (en anneau ou en couronne). Le recul de un an et deux ans respectivement pour ces patients montre l’absence de rechute de l’anémie.

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FATAL OUTCOME OF A HYPERSENSITIVITY REACTION AFTER INTRAVESICAL ADMINISTRATIONS OF BACILLUS CALMETTE-GUERIN

H. Peyrière*, D. Hillaire-Buys*, K. Klouche**, J.J. Béraud**, S. Flangakis*, J.P. Blayac*

*Service de Pharmacovigilance, Hôpital Saint-Charles, **Service de Réanimation métabolique, Hôpital Lapeyronie, 34295 Montpellier Cedex 5, France.

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) bladder instillation has become established therapy for in situ and recurrent low grade bladder carcinoma. Common side-effects as chills, fever, flu-like syndrome have been associated with this therapy. More serious rare side-effects may occur as signs of systemic infection (pneumonitis or hepatitis), rhabdomyolysis or acute renal failure. Rarely the systemic reaction to the BCG with fever, septicemia, collapsus, disseminated intravascular coagulation may occur.

We report here the case of a 72 year-old man treated by monthly injections of intravesical BCG immunotherapy for polyposis urinary bladder. He received a total of 8 injections. Four hours after the 7th, he presents pyrexia associated with chills, sweating, headache and vomiting quickly resolved. One week before the 8th administration the patient receives one injection of influenza virus vaccine and tetanus vaccine. Then, four hours after the 8th injection, the patient presents the same symptoms (pyrexia, chills, sweating, headache, vomiting) plus a left hemisphere deficiency. A cerebral scanner carried out at this time is normal.

Quickly, the clinical status of the patient is worsening with the appearance of disseminated intravascular coagulation, acute anuric renal insufficiency, rhabdomyolysis, hemolysis, cytolytic and cholestatic hepatitis. All these symptoms are compatible with a hypersensitivity reaction to the BCG therapy, a side-effect rare but possible. The status of the patient requires hemodialysis and symptomatic treatment. A lactic acidosis on hemolytic-uremic syndrome appears and he dies as the result of a multivisceral (respiratory, renal and hepatic) deficiency.

BCG instillation is a valuable tool in the therapy of bladder carcinoma but increasing reports of severe adverse reactions should continue to remind practicing urologists to be alert to the possibility of common and uncommon reactions after its use.

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COMPLICATIONS SYSTEMIQUES DE LA BCG THERAPIE INTRAVESICALE: 2 NOUVELLES OBSERVATIONS

P. Gillet, T. Lecompte, D. Loeuille, V Baty, S. Mala, A. Blain, Th. May, A. Gaucher, Ph. Canton

Services de Rhumatologie, de Maladies Infectieuses et Tropicales & Centre Régional de Pharmacovigilance, CHU NANCY, C034, 54035, France

La BCG thérapie intravésicale (IMMUCYST

) est un traitement efficace des carcinomes de la paroi vésicale, mais cette immunothérapie locale provoque chez certains patients des effets secondaires systémiques parfois invalidants, comme le montrent ces 2 observations.

Une femme de 45 ans consulte pour une polyarthrite survenue après la 6ème injection hebdomadaire intravésicale d’IMMUCYST

, réalisée pour traitement d’un carcinome vésical localisé à la muqueuse. Les douleurs, inflammatoires, affectent les mains, les poignets, les épaules, les avant-pieds, les genoux et les articulations temporo-mandibulaires. Les radiographies sont normales, mais la scintigraphie osseuse révèle des hyperfixations des orteils, des rotules, et des poignets. Le syndrome inflammatoire est modéré, la sérologie rhumatoide négative, et il n’existe aucun signe d’auto-immunité. Le groupage HLA est de type A2-A23,B27-B44, Bw4,DR11-DR7,DRw52-53,DQ7-2. Le diagnostic de spondylarthropathie réactionnelle au BCG est retenu, et la prescription de naproxène permet un amendement des arthralgies en quelques mois.

Un homme de 67 ans est hospitalisé pour bilan étiologique d’une altération persistante de l’état général, initialement fébrile, suite à une BCG thérapie intravésicale pour carcinome papillaire non infiltrant (2ème injection). II existe un amaigrissement, une asthénie, une dyspnée d’effort et une dysurie. Le syndrome inflammatoire est modéré, et on note une discrète cytolyse hépatique. La radiographie pulmonaire, tout comme le scanner thoracique, découvrent l’existence d’une miliaire à micronodules diffus, et la ponction biopsie hépatique révèle la présence d’une hépatite granulomateuse. Le diagnostic de BCGite généralisée est alors retenu et une bithérapie antituberculeuse (rifampicine + isoniazide) est instaurée pour 3 mois, couplée à une corticothérapie initiale (2 semaines). L’amélioration de l’état général est rapide et la guérison obtenue au terme du traitement. La possibilité de complications systémiques, dysimmunitaires ou infectieuses, induites par IMMUCYST

doit rester présente à l’esprit du clinicien, afin de ne pas rapporter à tort des polyarthralgies, une fièvre, une dyspnée, ou une altération de l’ état général à un syndrome paranéoplasique, voire métastatique, et ce d’autant plus que ces manifestations peuvent bénéficier de traitements efficaces, anti-inflammatoires ou antibacillaires.

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HYPONATREMIA ASSOCIATED WITH THE USE OF SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS: AN EASILY OVERLOOKED SIDE-EFFECT !

A. Chiffoleau, V. Bricard, C. Larousse

CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE, Institut de Biologie, 9 quai Moncousu, 44093 NANTES Cedex, France

Hyponatremia associated with the use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) is now well known. Even if it is uncommon, this side effect must be taken into account. In 1997 the Center of Pharmacovigilance received four spontaneous reportings of hyponatremia during SSRIs therapy. One case is a rechallenge.

The reasons of admission were non specific gastrointestinal or neurological symptoms which did not evoke the diagnosis. These four cases concern elderly female patients (mean age: 76 years) receiving SSRIs with normal posology. Three have concomitant diuretic therapy for hypertension. Laboratory investigations were performed and did not find any other possible etiology. Normalization of serum sodium concentrations and symptoms occurred after discontinuation of the SSRI, diuretic treatments and fluid restriction.

These hospitalization stays demonstrate the failure to recognize the risk factors and the necessity to implicate Pharmacovigilance System in the practioner’s post-medical school education.

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OMEPRAZOLE: UN SYNDROME DE SEVRAGE ?

P. Mathieu, G. Levasseur, C. Penfornis, H. Allain

Centre de Pharmacovigilance, CHU Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guillou, 35033 Rennes Cedex 9, France

Un homme de 39 ans, porteur du VIH, a débuté un traitement par Mopral

entraine une récidive des douleurs et du tableau clinique. Une fibroscopie en période douloureuse ne montre aucune anomalie. Des études sur l’effet du sevrage en omeprazole ont montré:

– une diminution de la quantité d’acide secrétée par la muqueuse gastrique, par rapport à la sécrétion de base, 3 jours après l’arrêt d’un traitement pris durant 7 jours.

– la teneur en mucoprotéines du liquide gastrique ainsi que la viscosité et les propriétés protectrices du mucus, qui étaient modifiées par l’omeprazole reviennent à l’état de base dans les 15 jours suivant l’arrêt du traitement administré durant 4 semaines.

– au cours de traitement d’oesophagites par omeprazole au long cours (3 à 5 ans), il est apparu quelques jours après l’arrêt de l’omeprazole, une récidive de la symptomatologie chez certains patients avec ou sans signe endoscopique d’oesophagite.

Le patient dont nous rapportons le cas, n’est pas porteur de reflux gastrooesophagien.

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MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DE L’ACIDE 5-AMINOSALICYLIQUE ET PANCRÉATITES AIGUËS: UN CAS ET REVUE DE LA LITTÉRATURE

G. Decocq1, C. Vrolant-Mille1, R. Delcenserie2, V. Gras-Champel1, L. Sauvé1, M.Andréjak1.

1

Centre régional de Pharmacovigilance, Hôpital sud et 2Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital nord; CHU, F-80054 AMIENS CEDEX, FRANCE.

Les dérivés de l’acide 5-aminosalicylique (5ASA) sont couramment utilisés dans le traitement de certaines maladies inflammatoires du côlon. Parmi les effets indésirables de ces molécules, la pancréatotoxicité reste controversée. Une nouvelle observation de pancréatite aiguë (PA) imputable à la prise de mésalazine, avec réintroduction positive, est présentée: il s’agit d’un homme de 29 ans traité par Pentasa

pour une maladie de Crohn à localisation colique, qui a présenté un épisode de PA après 3 jours de traitement. L’évolution est spontanément favorable à l’arrêt. La réintroduction, 15 jours plus tard, est suivie d’une récidive de la PA. La recherche d’une étiologie non médicamenteuse est négative.

Une analyse des cas de la littérature, recense 23 observations de PA sous dérivés du 5ASA.

Ces observations impliquent 13 femmes et 10 hommes, âgés de 25,4

33,4 (2-150) jours de traitement (n=22) pour la sulfasalazine. Ce délai est d’autant plus court que la posologie est élevée. L’évolution a été favorable dans la grande majorité des cas, avec cependant deux décès. Une ré-introduction d’un dérivé du 5ASA est mentionnée dans 13 cas; elle est suivie d’une récidive de la PA dans 11 cas, même lorsque la molécule, la posologie ou la voie d’administration ont été modifiées.

Cette analyse montre que tous les dérivés du 5ASA peuvent être pancréatotoxiques. La survenue ou l’aggravation de douleurs abdominales au cours d’un traitement par un dérivé du 5ASA doit faire évoquer la possibilité d’une PA, l’indication d’un dosage d’amylasémie et l’arrêt immédiat du médicament.

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ASSOCIATION CEFOTIAM ET ACENOCOUMAROL: A PROPOS DE 3 CAS D’HÉMORRAGIES

V. Gras-Champel1, L. Sauvé1, MC. Perault2, P. Laine3, JP. Gouello3, G. Decocq1, H. Masson1, M. Touzard2, M. Andréjak1

1 CRPV d’Amiens, F-80054 AMIENS Cedex 1, France; 2 CRPV de Poitiers, F-86021 POITIERS Cedex, France; 3 CRPV d’Angers, F-49033 ANGERS Cédex, France

Nous rapportons 3 observations d’hémorragies graves survenues lors de l’association céfotiam-acénocoumarol.

Il s’agit dans le premier cas d’un homme de 54 ans, hospitalisé pour un hématome pariétal de l’abdomen. Son traitement comportait depuis 7 jours de l’acénocoumarol, et était associé depuis 2 jours au céfotiam. Son taux de prothrombine (TP) était alors à 13 % et l’international normalized ratio (INR) à 10,4. Les deux médicaments ont été interrompus et la reprise du traitement anticoagulant à pu s’effectuer à distance sans problème.

Le deuxième cas est celui d’un homme de 76 ans chez qui une hémorragie digestive avec méléna et anémie est survenue au premier jour d’un traitement par céfotiam alors qu’il était traité depuis 8 ans par acénocoumarol (TP passé de 40 à 19%). L’évolution a été favorable après l’arrêt des deux traitements.

Le troisième cas est celui d’une femme de 67 ans, décédée d’une hémorragie intracranienne le jour de l’introduction du céfotiam. Elle était traitée par acénocoumarol depuis 9 mois.

Certaines céphalosporines (en particulier latamoxef, céfopérazone et céfamandole) peuvent potentialiser l’action des antivitamines K par le biais d’un effet hypoprothrombinémiant qui serait lié à la présence d’un radical méthylthiotétrazole (MTT). Le céfotiam possède lui aussi un hétérocycle thiotétrazole sur lequel est greffé non pas un groupement méthyle mais une chaine latérale diméthylaminoéthyle. Ces observations montrent la possibilité d’un effet inhibiteur de cette structure sur la production de prothrombine par l’hépatocyte. D’autres mécanismes pourraient aussi intervenir.

Nos observations suggèrent au total qu’il existe un risque d’hémorragies lors de l’association du céfotiam à un traitement anticoagulant, ce qui justifie une surveillance biologique renforcée.

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A PROPOS D’ UN NOUVEAU CAS DE VASCULARITE SYSTEMIQUE APRES VACCINATION CONTRE L’HEPATITE B

Ph. Böhme, M. Klein, S. Nunez, G. Weryha, J. Leclère

Service d’Endocrinologie et Médecine E, Hôpital Brabois, CHU Nancy, rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre-Les-Nancy Cedex, France

La vaccination contre l’hépatite B est efficace chez les sujets immuno-compétents et habituellement bien tolérée. Les effets indésirables sont peu fréquents et généralement bénins. Les manifestations graves comme les vascularites sont exceptionnelles. Nous en rapportons une observation. Une femme de 21 ans, sans antécédent notable, est hospitalisée pour éruption prurigineuse fébrile, arthro-myalgies, douleurs abdominales et dyspnée inspiratoire, deux semaines après une troisième injection pour vaccination contre l’hépatite B (Engérix BR). L’examen clinique retrouve une hyperthermie à 38°8, des vastes plages d’urticaire migratrices au niveau du tronc et des membres, un hypochondre gauche sensible, associé à un syndrome inflammatoire biologique majeur, sans hyper-éosinophilie, sans anomalie des enymes hépatiques, cardiaques ou musculaires, ni altération de la fonction rénale. Les examens immunologiques (anticorps antinucléaires, anticytoplasme des polynucleaires neutrophiles, sérologie rhumatoïde, cryoglobulinémie) sont négatifs. Les examens sérologiques ne mettent pas en évidence d’infection virale ou bactérienne. Les anticorps anti-HBs sont positifs. Les anticorps anti-HBc et l’antigène Hbs sont négatifs. La radiographie du thorax et le scanner thoraco-abdomino-pelvien sont normaux. La biopsie cutanée révèle des infiltrats périvasculaires lymphocytaires peu denses. La capillaroscopie est en faveur d’une vascularite systémique. Une corticothérapie à fortes doses (160 mg/j de prednisolone) permet une régression partielle des signes au prix d’un syndrome de Cushing iatrogénique. A 20 mg/j de prednisolone, la patiente présente une rechute sur le mode cutané nécessitant une majoration des doses et l’association d’hydroxychloroquine. Le diagnostic de vascularite post-vaccinale est retenu devant le délai d’apparition des signes cliniques par rapport à l’injection du vaccin et devant l’absence d’argument clinique ou para-clinique pour une autre étiologie. L’imputabilité du vaccin est ici plausible. Les périartérites, les polymyosites, les poussées de sclérose en plaque ou autres manifestations sévères imputables au vaccin anti-hépatite B sont exceptionnelles et de mécanisme physiopathologique incertain. L’intolérance à l’un des constituant de l’excipient ou des phénomènes d’hypersensibilité retardée sont fréquemment discutés. Tout syndrome systémique non étiqueté doit faire évoquer une cause vaccinale. Cependant, la rareté de ces événements ne doit pas occulter l’efficacité de la séroprophylaxie contre l’hépatite B.

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ATTEINTE HEPATIQUE ET RENALE AIGUE: IMPORTANCE DU DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

C. Penfornis, R. Toulet, D. Legrand, A. Macé, C. Bénéton, H. Allain

Centre de Pharmacovigilance, CHRU Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guillou, 35033 Rennes Cedex 9, France

Service d’Hémodialyse-Néphrologie, Centre Hospitalier, BP 2233, 56322 Lorient Cedex, France

Un homme de 44 ans est hospitalisé pour des troubles neurologiques évocateurs d’un surdosage en carbamazépine, confirmé par un taux sanguin à 25 mg/l (Th 4 à 12). Une atteinte hépatique cytolytique majeure (SGOT 400 N, SGPT 168 N) associée à un TP à 44 et une insuffisance rénale aiguë oligoanurique (créatininémie 61 mg/l puis 146 mg/l), liée à une tubulopathie aiguë sont constatées. Une hémodialyse trihebdomadaire pendant 2 semaines sera nécessaire. Le patient ne présente pas de signes cutanés et les sérologies écartent une origine virale. Il est traité pour pathologie psychiatrique et abus d’alcool, depuis plus de 2 ans par carbamazépine sans modification récente de la posologie (300 mg/j) ainsi que par lormétazépam et miansérine. Du tiapride a été introduit depuis 1 semaine.

L’hypothèse d’une atteinte hépatorénale toxique due à la carbamazépine, favorisée éventuellement par une interaction avec le tiapride n’étant pas satisfaisante, la prise d’un autre toxique, en particulier paracétamol ou champignon est suspectée. Ce n’est qu’après un interrogatoire intensif que le patient reconnaît avoir consommé 14 g de paracétamol, sous forme de Dafalgan

, pour une rhinobronchite dans les 48 heures précédant son admission. Ce surdosage est vraisemblablement à l’origine de l’atteinte cytolytique hépatique et probablement de la néphrite tubulaire aiguë qui ont peut être été majorées par la carbamazépine ou un métabolite. L’évolution sera favorable après arrêt des différents médicaments avec décroissance rapide des enzymes hépatiques, (normales à J15) reprise de la diurèse et récupération de la fonction rénale.

Cette observation soulève l’importance du diagnostic différentiel pris en compte dans les critères sémiologiques de la méthode Française d’imputabilité. Elle rappelle aussi que la prise concomitente et à forte dose de plusieurs médicaments contenant du paracétamol peut conduire à des effets toxiques.

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CRISE COMITIALE, TREMBLEMENTS SOUS CISPLATINE ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS 5HT3

V. Lidoine*, M. David**, S. Vandel**, JF. Bosset*

* Service de Radiothérapie, ** Centre Régional de Pharmacovigilance, CHU Besançon, 25030 BESANCON Cedex

La toxicité des traitements anticancéreux est complexe et variée. II est cependant rare d’observer chez un même patient un effet indésirable cliniquement et chronologiquement identique, malgré un changement de molécules.

Chez une patiente de 56 ans porteuse d’un carcinome ovarien, un traitement par cisplatine, paclitaxol est mis en route.

La première cure ne s’accompagne pas d’effet indésirable spectaculaire si ce n’est de nausées mal corrigées par du métoclopramide.

Lors de la deuxième cure, devant l’inefficacité du métoclopramide de l’ondansétron est prescrit. A la trentième heure après, l’administration des antinéoplasiques et correcteur sont survenus des tremblements et une crise comitiale. Les troisième et quatrième cures sont effectuées en présence de tropisétron et à la trentième heure réapparaissent tremblements et crise comitiale.

Le bilan d’organicité élimine une cause organique et la chronologie d’apparition est en faveur d’un effet indésirable lié au traitement.

A l’aide des données de la littérature la responsabilité des médicaments prescrits est discutée, ainsi que les mécanismes d’action possibles. Sur ces bases un traitement préventif par antiépileptique est alors conseillé, ainsi qu’une surveillance du ionogramme.

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LESIONS NEUROLOGIQUES IRREVERSIBLES APRES INGESTION MASSIVE DE DISULFIRAME

S. Ruxer*, E. Veyriac**, P. Thannberger*, P. Kieffer*, M. Alt**

*Service de Médecine Interne, Hôpital Saint Morand 68134 Altkirch Cedex; **Centre régional de Pharmacovigilance Alsace, Hôpitaux Universitaires, B.P. 426, 67091 Strasbourg Cedex, France

Le disulfirame (Esperal*) est indiqué dans la prévention des rechutes lors du traitement de l’alcoolisme chronique. Nous rapportons un cas d’intoxication volontaire chez une femme de 20 ans, avec installation progressive sur 6 jours d’un mutisme avec perte d’autonomie motivant une hospitalisation en psychiatrie. Devant l’apparition d’une atonie, de troubles de la déglutition, la patiente est prise en charge par un service de réanimation médicale au 9e jour. On note un coma aperceptif, aréactif aux stimulations nociceptives, une absence de réflexe nauséeux, une hypertonie diffuse. Le reste de l’examen clinique est sans anomalie notable de même que la biologie. L’IRM cérébrale confirme des lésions pallido-putaminales bilatérales symétriques avec atteinte de l’ensemble des noyaux gris de la base. Ceci oriente vers le diagnostic d’intoxication au disulfirame: l’ingestion de 60 comprimés sur plusieurs jours était passée inaperçue et l’installation des troubles a été progressive. L’évolution note une régression partielle asymétrique de la tétraparésie en quelques jours et un retour de l’état de conscience. Six mois plus tard, la marche est impossible et il persiste des troubles du comportement et de la déglutition. Les intoxications volontaires au disulfirame avec atteinte neurologique sévère publiées sont rares; notre observation est notable du fait de l’irréversibilité des lésions graves. Une des métabolites du disulfirame, le disulfite de carbone (également utilisé comme insecticide et solvant industriel) pourrait etre à l’origine de cette neurotoxicité.

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BROMOCRIPTINE THERAPY-INDUCED CHRONIC CONSTRICTIVE PERICARDITIS: REPORT OF TWO CASES

S. Champagne1. E. Coste2, H. Peyrière3, D. Hillaire-Buys3, P. Balmes2, J.M. Davy1, J.P. Blayac3.

l

Service de Cardiologie, Hôpital Arnaud de Villeneuve, 34295 Montpellier Cedex 5, 2Service de Pneumologie, Hôpital Gaston Doumergue, 30000 Nîmes, 3Centre de Pharmacovigilance, Hôpital Saint-Charles, 34295 Montpellier Cedex 5, France.

Bromocriptine is an ergot derivative with dopaminergic activity used in low doses for the treatment of hyperprolactinemia or inhibition of the lactation and in high doses for the treatment of Parkinson’s disease. It is structurally related to methysergide, another ergot derivative, advisable for the prophylactic treatment of migraine. If pleural effusion is a relatively well known side-effect of long-term bromocriptine therapy, only one case of chronic constrictive pericarditis has been reported (1).

We describe here two cases of chronic constrictive pericarditis which seem to be related to the intake of bromocriptine for Parkinson’s disease. The two male patients were aged from 63 and 69 years and treated since 4 (40 mg daily) and 2 years (30 mg daily) respectively. The first symptoms appeared as dyspnea with lower limbs oedemas and pleural effusion were suggesting a right cardiac dysfunction. Cardiac echography, computed tomography and cardiac catheterization were compatible with a constrictive pericarditis and a pericardectomy was achieved. The anatomopathological examination showed a fibrous pericardium. The cultures were sterile.

In the first case, bromocriptine treatment was discontinued seven months after the diagnosis because of the recurrence of pleural effusion and in the second case, just before the pericardectomy because of a mental confusion. The cumulative doses intaked were 58.4 g and 21.9 g respectively, and seem to be an important risk factor.

After all investigations, the imputability of bromocriptine in the emergence of constrictive pericarditis has been suspected and our cases draw attention to a possible association between bromocriptine use in Parkinson’s disease and this type of side-effect.

(1) Saura J et al. Derrame pleural y pericarditis constrictiva secundarios al tratamiento con bromocriptina. Neurologia. 1991; 6:331-4.

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GASTROINTESTINAL HAEMORRHAGE AND CALCIUM ANTAGONISTS: A CASE NON-CASE STUDY

M. Lapeyre-Mestre, K. Desboeuf, J.L. Montastruc

Service de Pharmacologie Clinique, Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le Médicament, Faculté de Médecine, Hôpitaux de Toulouse, France*

Calcium antagonists were found to be associated with an increased risk of gastrointestinal haemorrhage (GIH) in hypertensive patients over 67 years old (Pahor et al, Lancet, 1996, 347, 1061). This unexpected result led us to investigate this question using the french pharrmacovigilance system database.

We use the case/non case methodology (Moore et al, Br. J. Clin. Pharmacol., 1997,44, 513) where cases and non cases were both identified from the spontaneous adverse drug reaction (ADR) reporting database. Cases were reports of the reaction of interest (i.e. GIH as recorded in the database). Non cases were all reports of reactions others than being studied. Exposure was considered as the presence in a report of the drug of interest (calcium antagonists), whether or not it was suspected of causing the reaction. We calculated Odds ratios (OR) as the ratio of the Odds of the association of reports of GIH with calcium antagonists in cases and in non cases. Calcium antagonists included in the present study were dihydropyridines, diltiazem, verapamil and bepridil. Salicylates and non steroidal antiinflammatory drugs were used as positive controls.

Among the 112,792 ADRs recorded in the database between January 1985 and December 1996, 864 (0.8 %) were GIH. There was no association between GIH and the exposure to calcium antagonists whatever the class of the drugs (OR = 1.2, 95 % CI: [0.9; 1.6]). A subgroup analysis among the GIH reported in patients over 65 years old (470 GIH from 37,462 ADRs) also failed to find any association (OR = 0.7, 95 % CI: [0.5 – 1.0 %]).

The present results failed to confirm Pahor’s hypothesis of an association between GIH and use of calcium antagonists.

*With the assistance of all 31 regional centres of the French Pharmacovigilance system

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QUININE IN LEG CRAMPS AND SAFETY SPONTANEOUS REPORT AND LITERATURE

MN Beyens, C. Guy, C. Ferracin, M. Ratrema, M. Ollagnier

Centre de Pharmacovigilance, Hôpital Bellevue, 42055 Saint-Etienne, France

In 1995, the Food and Drug Administration (FDA) decided on a basis of a risk/benefit ratio that prescription of quinine drug products should not be used any longer in the treatment of muscle cramps.

In France, 3 over-the-counter products containing quinine exist in this indication. This study aims analysing data of spontaneous reports of adverse reactions to quinine drug products to the French System of Pharmacovigilance, and data of literature. From 1985 to 1996, the French System of Pharmacovigilance retained 58 adverse reaction reports. Most reported reactions involve hypersensitivity reactions: rash, pruritus, generalized anaphylaxis, thrombopenia and hepatitis. Cinchonism is rarely observed at the usually low dose of quinine in this indication.

Reports in the literature have also identified quinine as being the causative agent in many adverse effects such as hypersensitivity reaction. The gravest potential reaction to quinine is drug induced immunologic thrombocytopenia, and rare fatal reactions are discribed.

The National French Agency decided to evaluate the effectiveness of quinine in cramps to define the actual benefit/risk ratio.

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SYNDROME DE SEVRAGE NEO-NATAL ET HYDROXYZINE

F. Rodor*, V. Lacroze**, M.J. Jean-Pastor*, D. Gambini*, C. Locatelli*, J. Arditti***, J. Jouglard*.

* Centre Régional de Pharmacovigilance, Hôpital Salvator, 249, Bd. de Ste Marguerite, 13009 Marseille, France.

** Service Pr. Unal, Hôpital Timone-Enfants, Rue St Pierre, 13005 Marseille, France.

*** Laboratoire de Toxicologie, Centre Anti-Poisons, Hôpital Salvator, 249, Bd. de Ste Marguerite, 13009 Marseille, France.

Le Centre Régional de Pharmacovigilance de Marseille a eu connaissance de 3 observations permettant d’envisager un syndrome de sevrage à la naissance chez des enfants de mère traitée par Hydroxyzine en fin de grossesse.

Observation n ° 1:

Un enfant, dont la mère avait reçu 200 mg/j d’Hydroxyzine per os, pendant les 24 derniers jours de sa grossesse, ainsi que du Salbutamol, a présenté dès J 1, des mouvements anormaux et une hypotonie. Tout rentrera rapidement dans l’ordre. L’imputabilité de cette observation est ” plausible “.

Observation n° 2

: Un enfant de 2,8 kg est hospitalisé en réanimation dès son premier jour de vie, car il présente des mouvements cloniques, des réflexes ostéotendineux vifs, un Chvostek positif, puis des troubles de la vigilance et une hypotonie. Sa mère avait reçu 100 mg/j d’Hydroxyzine les 3 derniers mois de sa grossesse. Un prélèvement urinaire, réalisé 24 h après la naissance, ne retrouvera pas d’Hydroxyzine en C.P.G. couplée à la spectrographie de masse. L’imputabilité est ” plausible “.

Observation n° 3

: Deux jumeaux, dont la mère avait été traitée par Hydroxyzine, 150 mg/j (IV) pendant deux semaines, associé à du Salbutamol présentent rapidement après la naissance, hypotonie et tremblement, la glycémie et le iono sont normaux. L’évolution sera favorable en quelques jours. On retrouve de l’Hydroxyzine dans le méconium. L’imputabilité est ” plausible “.

Il a semblé intéressant aux auteurs de rapporter cet effet secondaire, non mentionné dans le VIDAL, et n’ayant fait l’objet que d’une seule publication auparavant (PRENNER, 1997).