Comptes-rendus des réunions du groupe STP

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Mardi 15 05 2007

Mardi 25 09 2007

Mardi 11 12 2007

Mardi 18 03 2008

Mardi 03 06 2008

Mardi 23 09 2008

Jeudi 11 12 2008

Jeudi 26 03 2009

Jeudi 02 07 2009

Jeudi 24 09 2009

Jeudi 17 12 2009

Jeudi 11 03 2010

jeudi 17 06 2010

Jeudi 07 10 2010

Jeudi 09 12 2010

Mercredi 16 03 2011 

Mardi 15 Mai 2007

Commission de la nomenclature (P. Marquet)

P. Marquet fait part d’une modification récente de la NABM portant sur l’acte 1377, qui élargit le remboursement du dosage à tous les médicaments immunosuppresseurs, mais avec une baisse à B70 quelle que soit la molécule.

Ceci pose évidemment le problème de la cotation des analyses réalisées en HPLC-MSMS, habituellement cotées BHN300 ou même de celles réalisées en HPLC, cotées à B120.

Chaque laboratoire aurait le choix de la technique qu’il utilise mais ne pourra facturer que sur la base de ce tarif forfaitaire.

Seule une mise en avant claire des avantages de techniques plus coûteuses pourrait permettre de négocier des tarifs supérieurs, dans une fourchette restant comprise entre B70 et B300.

Le choix pour chaque laboratoire de maintenir un tarif HN est possible, mais non souhaitable pour les médicaments inscrits.

Remarque : Le code 1377 précise que le dosage n’est pris en charge que si l’AMM et la Commission de Transparence le mentionnent, ce qui n’est pas le cas du MPA.

  • Actions à mener : Se positionner, en terme scientifique, sur la technique de choix pour chaque molécule et soumettre nos conclusions à la commission de la nomenclature au fur et à mesure. Un groupe de travail « analyse économique  » – nomenclature est constitué ce jour autour de P. Marquet, avec AM. Taburet, A. Hulin et D. Debruyne. Il travaillera notamment sur les aspects micro et macroéconomiques de cette tarification.

Compte-rendu de l’American Transplant Congres (P. Marquet)

1°) Actualités sur les nouvelles tendances en immunosuppression :

– Disparition progressive de la ciclosporine au profit du tacrolimus, utilisé à dose moyenne (C0 de l’ordre de 8 ng/ml), [étude symphony].

– Arrêt précoce des corticoïdes afin de limiter les complications à long terme (méta-analyse de grands essais) avec proposition d’arrêt entre M3 et M5, voire plus précocement (comme dans l’étude OPERA en cours, par exemple).

– Switch des anticalcineurines au profit de l’everolimus, à moyen terme (1 an ?) pour épargner le rein.

2°) Résultats de l’étude DICAM, (ayant impliqué beaucoup de nos laboratoires).

– Rappel des objectifs : évaluer la possibilité de diminuer l’exposition aux anticalcineurines, chez des patients greffés depuis 12 à 24 mois, bien équilibrés par CsA et MMF, avec arrêt des corticoïdes entre M3 et M5 (donc, avant l’inclusion). Comparaison de 2 niveaux d’AUC de CsA : 4,3 vs 2,2 ng.h/L avec comme critère de jugement, l’échec du traitement défini par : le rejet, la perte du greffon, le décès ou la détérioration de la fonction rénale.

– Résultats : Différence significative sur le critère principal, en faveur du bras « faible AUC » (19 vs 34% d’échecs) [à noter un excellent taux d’atteinte des cibles]. Amélioration également de divers critères secondaires (TA, fonction rénale, hémoglobinémie) mais tendance à une incidence de neutropénie plus élevée, peut être due à l’augmentation d’exposition au MPA dans le bras « faible AUC » (cf infra).

3°) Sous-étude concernant l’évolution des AUC de MPA dans le temps chez les patients de DICAM

760 cinétiques, entre 1 et 3 ans de suivi, sans adaptation de posologie du MMF.

Variabilité inter-individuelle importante (x10) mais faible variabilité intra, autorisant un contrôle peu fréquent de l’AUC, une fois la posologie adaptée. Augmentation de 7,5% de l’AUC du MPA dans le bras  « faible AUC de CsA » par rapport au bras standard. Analyse exploratoire préliminaire de la relation « AUCMPA-rejet », retrouvant une tendance à un niveau d’exposition plus faible en cas de rejet.

IADMCT 2007, Nice :

Les inscriptions sont ouvertes, avec un tarif réduit proposé jusqu’au 01/06/07.

Il y aura des symposiums optionnels, dont celui sur le STP des antifongiques, proposé par EM Billaud.

PAGE 2008, Marseille, 18-20/06/2008 :

Les inscriptions se feront directement sur le site du PAGE(www.page-meeting.org). L’information sera également donnée sur le forum NONMEM. Il y aura 350 places environ.

Compte-rendu du Workshop NONMEM VI, Marseille, 26-27 avril 2007 :

Ce workshop a permis de découvrir les nouvelles fonctionnalités de NONMEM VI ainsi que divers outils d’interface (PsN, X-Pose 4). Il a été organisé par le groupe AP2POP (N.Simon, S. Laporte, P. Girard, B. Tranchand, M. Tod) et conduit par l’équipe de M. Karlsson (Uppsala).

Il y a eu 56 participants, de tous les continents. Devant le succès de cette formation, celle-ci devrait être reconduite tous les ans.

Proposition de page web du groupe STP, à intégrer au site de la SFPT :

L’avant-projet est discuté et amendé par les présents (annexe 1). N. Simon le transmettra à V. Richard.

  • Actions à mener : Revoir le mode de présentation des dosages effectués dans nos laboratoires (y compris hors services de pharmacologie), en précisant notamment les analyses spécialisées que chaque laboratoire propose de réaliser, sur demande des collègues.

Niveau de preuve du STP :

Le document en cours d’élaboration par le groupe «méthodologie » avait été joint à la convocation afin que chacun puisse y réfléchir. Ne pouvant être présentes à la réunion, EM. Billaud et E. Rey avaient envoyé leurs commentaires. Le texte est discuté et modifié en séance et la nouvelle version est jointe en annexe de ce compte-rendu (annexe 2). De l’avis de tous, la grille de l’ANAES (niveau de preuve et grade de recommandation) n’est pas adaptée à notre cas et devra être adaptée.

Le document va être transmis à chaque responsable de thématique afin qu’il coordonne le travail des rédacteurs, selon la grille de lecture proposée. Une méthode de recherche systématique dans PubMed est proposée à partir de mots-clés prédéfinis afin que le travail de chaque groupe soit homogène. Il est prévu d’inviter Christian Funck-Brentano à venir faire une démonstration de l’utilisation optimale de PubMed à partir des Mesh terms. Annick Rousseau propose d’étendre la recherche par SCOPUS.

Rappel : Les noms des responsables de thématique figurent dans le CR de la réunion du 14-11-06. Des rédacteurs se sont déjà inscrits dans les divers sous-groupes (cf CR de la réunion du 06-02-07) mais les listes restent ouvertes. P. Marquet fait notamment un appel à candidature pour la thématique « immunosuppresseurs ».

  • Actions à mener : Les rédacteurs volontaires doivent contacter le responsable de la thématique à laquelle ils souhaitent contribuer afin de débuter le travail le plus rapidement possible.

Élection du nouveau responsable du groupe STP :

C. Le Guellec se porte candidate à l’animation du groupe, dans la continuité du travail déjà effectué sous la direction de P. Marquet, puis de N. Simon.

C. Le Guellec est élue par les membres présents pour une durée de 2 ans.

Cas cliniques et présentation de résultats

  • M-Claude Gagnieu présente successivement 2 cas de patients VIH+ greffés rénaux : Le premier cas a permis de discuter l’intérêt des dosages (i) pour la gestion des interactions médicamenteuses entre le TAC et les ARV et (ii) pour l’adaptation de posologie des INRT en cas de fonction rénale altérée. Le second illustrait l’intérêt de l’AUC pour le suivi de la CsA en présence de Lopinavir/r.
  • Nathalie Costadoat (PH interniste, CHU Pitié Salpétrière) présente le travail qu’elle a conduit en qualité d’investigateur principal avec l’équipe de pharmacologie de la Pitié-Salpétrière sur les relations « exposition-efficacité » de l’hydroxychloroquine dans le lupus chez 143 patients. La concentration sanguine d’hydroxychloroquine est prédictive de la réponse, évaluée par le nombre de poussées à M6. Un seuil de 750 à 1000 ng/mL a pu être déterminé par une analyse ROC. Le dosage doit être effectué sur sang total car la molécule est fortement liée aux éléments figurés. Une étude prospective multicentrique (PHRC national) est en cours. Après une phase de screening pour éliminer les patients suspects de mauvaise observance (C750 ng/ml), l’étude comparera chez les patients restants (ceux dont la concentration est comprise entre 100 et 750 ng/ml) un bras « adapté » au seuil de 1000 ng/ml à un bras « standard », avec utilisation d’un placebo pour maintenir l’aveugle. La durée prévue de l’étude est de 3 ans (200 patients évaluables doivent être inclus).

Questions diverses :

Une discussion s’engage à propos du souhait de la SFPT de créer un groupe de travail « Pharmacogénétique » en son sein. Il existe déjà, au niveau national, un réseau de pharmacogénétique coordonné par F Broly (Lille) et un sous-groupe au sein du groupe STP, coordonné par JS Hulot.

La réflexion va se poursuivre, mais il est indispensable de se coordonner afin que cet axe reste présent au sein du groupe STP.

Rajouté après la réunion : Au nom du groupe, C. Le Guellec souhaite une heureuse retraite à MF Kergueris qui a assisté pour la dernière fois à la réunion de groupe.

Dates des prochaines réunions.

Mardi 25/09/07

Mardi 11/12/07

Mardi 18/03/08

Mardi 03/06/08

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Mardi 25 septembre 2007

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

1- Matinée : Réunion thématique

Compte-rendu de l’IATDMCT (F. Saint-Marcoux, E. Billaud, A. Rousseau)

· Au nom de l’équipe de Limoges, organisatrice du congrès, F. Saint-Marcoux en retrace les grandes lignes:

– 515 participants de 41 pays, 92 communications orales et 210 posters. 25% des communications concernaient les immunosuppresseurs.

– 7 symposium thématiques organisés sur une base de 2 à 3 communications générales, suivies de 6 à 8 communications orales ; 16 workshops dont plusieurs consacrés aux aspects analytiques, ainsi que 10 workshops organisés par des fabricants de matériels ou de réactifs.

– F. Saint-Marcoux présente ensuite une sélection de résultats marquants : MPA libre, MPA et C2 de ciclosporine en greffe de moelle, tacrolimus once-a-day, contrôle qualité everolimus,… à lire dans le N° spécial de Ther Drug Monit 2007 ;29(4).

· Le workshop de modélisation pharmacocinétique de population a eu beaucoup de succès et a été très riche en échanges entre participants. Il s’est organisé en 2 parties, une première consacrée aux aspects méthodologiques de l’analyse NONMEM, la seconde aux applications en pédiatrie. Un CD a été remis aux participants.

· Le workshop consacré aux antifongiques était plein également. E. Billaud avait réuni des orateurs de diverses spécialités (cliniciens, pharmacologues, spécialistes du métabolisme) pour débattre du sujet. Le message principal à en retenir est qu’il existe des arguments forts pour justifier le STP des antifongiques azolés. E. Billaud fera le lien entre notre groupe et le Comité ad hoc de l’IATDMCT mais nous pouvons déjà (et devons) faire des propositions d’étude à notre niveau. A noter qu’il existe un CQ externe pour les antifongiques, organisé par l’équipe de D. Burger (document joint). Voir avec Asqualab s’il serait pertinent d’organiser un autre contrôle en parallèle.

Traitement antirétroviral (ARV) et transplantation

· E. Billaud présente un cas de surexposition accidentelle au tacrolimus (erreur de dose d’un facteur 10) chez un patient transplanté et également traité par ARV. Ce cas illustre la difficulté de prise en charge de ces patients par des équipes médicales non familières de ces médicaments et pas sensibilisées au problème des interactions médicamenteuses. En fin de discussion, il a été proposé que le groupe Pharmacologie de l’ANRS, en lien avec le groupe STP, propose un document (carnet, fiche,…) que les patients porteront à la connaissance de médecins amenés à les prendre en charge mais non spécialistes des ARV ou de transplantation.

· AM Taburet présente ensuite des résultats issus de l’étude THEVIC (Clin Pharmacokinet 2007(46) :1, sous presse – pdf joint) concernant les interactions entre tacrolimus et les antirétroviraux (IP et INNRT). Dans cette étude (greffe hépatique) le traitement ARV avait été interrompu pendant 10 jours au moment de la greffe. V. Furlan présente ensuite des cas de patients greffés rénaux traités par TAC sans interruption du traitement ARV.

Il semble qu’en greffe rénale, on puisse proposer l’administration d’une dose fixe de TAC (1 à 2 mg) à J1, sans interruption du traitement ARV, puis adaptation de posologie selon les concentrations résiduelles de TAC. En transplantation hépatique, les concentrations d’équilibre du TAC (administré seul pendant 10 jours) doivent être très régulièrement suivies lors de la réintroduction des ARV. En entretien, une administration par semaine est habituellement suffisante en association à un IP/r.

Cette question va être discutée au groupe « interactions » de l’AFSSaPS. Il est également convenu de préparer une fiche de synthèse destinée aux médecins transplanteurs rappelant les recommandations ci-dessus et de préparer un carnet à destination des patients (cf paragraphe précédent). E. Billaud se propose de centraliser des observations. Chaque laboratoire disposant de suivis de patients transplantés, traités par ARV, est invité à lui transmettre les observations correspondantes (posologie, concentrations mesurées,…).

2- Après-midi : Réunion plénière

Niveau de preuve du STP :

· Plusieurs membres du groupe ont demandé des éclaircissements concernant le mode opératoire de rédaction des fiches de « niveau de preuve ».

C. Le Guellec présente un diaporama proposant la démarche qui devrait être suivie pour les fiches « médicament » (fichier joint). Afin que chacun analyse la bibliographie selon une méthode homogène, deux propositions de fiche de recueil sont discutées en séance (Propositions de C. Palette et C. Monchaud). Ces 2 fiches sont très similaires dans leur contenu et ne diffèrent que par la forme. Une nouvelle fiche reprenant ces propositions est jointe à ce CR. Elle devra être utilisée par les rédacteurs de fiches « médicament ».

· JS Hulot présente ensuite les particularités des fiches ayant trait aux tests pharmacogénétiques.

Les publications disponibles répondent à des objectifs différents : description des principaux variants d’un gène candidat et effets fonctionnels de ces variants in vitro ; description des effets fonctionnels de ces variants in vivo ; description de l’association entre la présence d’un variant allélique et la pharmacocinétique / pharmacodynamique d’un médicament ; description de la modification du rapport bénéfice/risque d’un médicament selon un génotype donné et démonstration du bénéfice d’une adaptation du régime médicamenteux selon l’information génétique par des essais prospectifs.

Ainsi, 2 éléments différents seront dissociés et côtés :

– le niveau de preuve concernant l’impact pharmacogénétique : il s’agit de savoir si la présence de variants alléliques modifie le profil pharmacologique (cinétique et/ou dynamique) d’un médicament

– le niveau de preuve concernant l’application de tests pharmacogénétiques : il s’agit de savoir si un génotypage doit être préconisé avant/pendant l’utilisation d’un médicament et/ou la stratégie thérapeutique modifiée suivant l’information génétique.

Une fiche d’analyse de la littérature propre aux rédacteurs des fiches « pharmacogénétique » est jointe à ce CR.

Chaque coordonnateur doit donc transmettre aux rédacteurs ces différents documents. Un premier groupe de fiches sera présenté lors de la prochaine réunion. Le travail devra être terminé au plus tard à la rentrée prochaine. Nous contacterons l’éditeur en chef de Ther Drug Monitor pour solliciter la publication des ces fiches dans cette revue, sous forme de N° spéciaux, par exemple. Cette démarche ne sera entreprise que lorsqu’un nombre suffisant de fiches sera disponible.

Activités transversales du groupe

· Choix du sujet pour le symposium STP lors du prochain congrès de la SFPT à Clermont-Ferrand (09/04 après midi).

Le thème retenu est « sang et médicaments ». C. Le Guellec transmettra ce sujet à A. Eschalier qui organise le congrès.

· Accréditation des laboratoires et validation des méthodes de dosage.

E. Billaud propose de coordonner cette réflexion à la lumière de son expérience au sein du COFRAC. Il apparaît que nous manquons d’un référentiel homogène et adapté aux activités de pharmacologie. Ainsi, nos pratiques sont variables et probablement inadaptées sur certains critères. Il existe un référentiel adapté à la toxicologie et élaboré par la SFTA qui pourrait servir de point de départ. Chaque laboratoire peut consulter ce guide, accessible sur le site de la SFTA (espace réservé aux membres), afin qu’on en discute lors d’une prochaine réunion.

Nouveaux-membres

Karim Amoura : Mr Amoura n’étant pas membre de la SFPT, il est décidé de surseoir à son inscription au groupe STP. Sa candidature sera ré-étudiée selon les critères en vigueur s’il en fait la demande.

Nicolas Gambier : Pharmacien, MCU-PH dans le laboratoire de pharmacologie et toxicologie du CHU de Nancy. Travaille principalement sur les IS et les antiépileptiques de 2è génération. Parrains : MJ Royer-Morrot – C. Le Guellec

Thierry Basset : Pharmacien, praticien dans le laboratoire de pharmacologie et toxicologie du CHU de Saint-Etienne. Travaille principalement sur les IS et la modélisation PK-POP. Parrains : P. Marquet et C. Le Guellec

Claire Gozalo : Pharmacien, AHU au laboratoire de pharmacologie-toxicologie du CHU de Reims. Développe les activités de pharmacogénétique. Parrains : G. Hoizey – JS Hulot.

Michèle Boisdron : Pharmacien, praticien des centres anticancéreux, membre du GPCO. Spécialiste des activités de STP et pharmacogénétique en onco-pharmacologie. Parrrains : C. Le Guellec – E. Chatelut.

Dates des prochaines réunions.

Mardi 11/12/07

Mardi 18/03/08

Mardi 03/06/08

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Mardi 11 décembre 2007

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

1- Matinée : Réunion thématique

· Groupe thématique « immunosuppresseurs »

Plusieurs utilisateurs du groupe STP ont souhaité faire le point sur des interférences ponctuelles observées avec les dosages ACMIA.

François Parant présente le principe général de la méthode et fait une revue de cas décrits dans la littérature (annexe 1). La technique ACMIA est une méthode immunologique implémentée sur les automates Dimension RxL-XPand. Le mode de prétraitement est automatisé.

F. Parant présente également des résultats de validation comportant des comparaisons avec les autres méthodes utilisées, HPLC et EMIT. Les performances du test sont bonnes mais la LOQ ne permet pas de mesurer des concentrations de TAC < 3 µg/ml.

Anne Hulin, Valérie Furlan et Mireille Boisson présentent également des observations issues de leur laboratoire, montrant des résultats aberrants (annexes 2 et 3). L’Ac utilisé dans le kit ACMIA-TAC est le même que celui utilisé dans la technique EMIT. Un problème de spécificité semble donc exclu. Des observations similaires ont été rapportées avec les autres applications ACMIA et laissent penser que le problème provient du prétraitement de l’échantillon qui ne supprime pas certaines substances interférentes, non identifiées à ce jour (Ac hétérophiles, Ac anti-betagalactosidase,…).

Le recensement de cas plus nombreux permettrait de mener une action officielle auprès de la section réactovigilance de l’AFSSaPS.

Il est donc décidé de :

– Former un groupe d’utilisateurs. Anne Hulin et Valérie Furlan acceptent de coordonner ce groupe. Chaque utilisateur concerné doit leur transmettre ses cas (bien documentés) et conserver au congélateur du sang total et un tube de plasma pour d’éventuelles explorations complémentaires (recherche d’Ac hétérophiles, notamment).

– Faire une proposition similaire aux collègues européens et américains, via l’IATDMCT. Eliane Billaud est chargée de les contacter.

· Groupe thématique « antirétroviraux »

Jean-Marc Treluyer expose les problèmes rencontrés avec l’utilisation du lopinavir chez le nouveau-né, pour lequel il a centralisé des observations après appel au groupe. En l’absence de posologie pédiatrique et de formulation adaptée au nouveau-né, des accidents de surexposition ont eu lieu (parfois liés à une erreur d’administration mais pas toujours). Le besoin thérapeutique est important et l’obtention de données PK indispensable. L’analyse des données que lui ont transmis plusieurs centres français et européens est en cours. Une évaluation du risque lié à l’excipient (propylène glycol) est menée en parallèle par les CRPV. Une présentation des résultats sera programmée lors d’une prochaine réunion.

· Présentation de cas cliniques

Anne-Sophie Hurtel-Lemaire présente un cas clinique pour lequel a été mis en évidence de façon fortuite une surexposition en cloxacilline responsable de troubles neurologiques (syndrome confusionnel, myoclonies,…) (annexe 4). Ces observations ne sont pas exceptionnelles, surtout en cas de fonction rénale altérée, et font apparaître des discordances avec les informations rapportées dans les RCP. Là encore, la déclaration systématique des cas aux CRPV est indispensable. Le suivi thérapeutique systématique des beta-lactamines dans les groupes à risque pourrait être intéressant mais est limité par les délais de rendu des résultats, surtout si les prélèvements doivent être acheminés auprès des laboratoires disposant du dosage.

2- Après-midi : Réunion plénière

· Suivi thérapeutique de l’imatinib

Mathieu Molimard rappelle les résultats issus de la base de données imatinib, qui montrent l’existence d’une relation exposition-réponse pour ce médicament (annexe 5). Le seuil d’efficacité est défini et des résultats complémentaires corrélant les concentrations de proBNP permettent de penser qu’il existerait également une borne supérieure à ne pas dépasser pour limiter le risque cardiaque. En l’état actuel des données, on peut considérer qu’en dessous de 1800 ng/mL, le risque est négligeable. Afin que chaque laboratoire puisse s’approprier le paramètre, M. Molimard propose :

– De diffuser les méthodes de dosage en HPLC-UV ou MS-MS (annexes 6 et 7)

– D’étendre le CQ externe ou, au moins dans un premier temps de doser en double des échantillons à visée de confrontation interlaboratoire

– De fournir aux laboratoires intéressés le modèle de fiche de recueil

– De répondre à toutes nos questions ! Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Il nos communique les coordonnées de la personne contact pour obtenir la poudre et, si besoin, l’étalon interne deutéré : Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

· Niveau de preuve du STP

Chantal Le Guellec et Audrey Boulamery ont centralisé quelques fiches, respectivement pour les sous-groupes anti-infectieux et neuro-psy.

Si les fiches de bibliographie ont été remplies de façon satisfaisante, il apparaît que la forme attendue pour la fiche « synthèse » a posé plus de problème aux rédacteurs. L’objectif étant d’une part d’établir un référentiel destiné à nos laboratoires et d’autre part de publier les fiches, le format doit correspondre à un texte rédigé de quelques pages (4 à 5), structuré selon un plan type (voir article de Ensom et al. en annexe 8, comme modèle). L’analyse de la littérature peut (et doit) faire appel aux articles de revue et conférences de consensus si ils existent.

La liste des coordonnateurs et rédacteurs déjà recensés est jointe à ce CR (annexe 9). Elle est ouverte et chaque volontaire pour un paramètre donné doit se manifester auprès du coordonnateur concerné.

· Nouveaux membres

Deux candidatures sont présentées et obtiennent un avis favorable :

– Emmanuelle Sampol-Manos, MCU et PH à Marseille, parrainée par Bruno Lacarelle et Chantal Le Guellec

– Olivier Mathieu, AHU à Montpellier, parrainé par Dominique Hilaire-Buys et Chantal Le Guellec

· Questions diverses

Symposium du groupe STP au congrès de Clermont-Ferrand :

– 4 orateurs ont donné leur accord pour des présentations sur le thème « sang et médicaments »

– La deuxième partie du symposium sera consacrée aux communications orales de STP sélectionnées parmi les abstracts soumis.

Conseil d’administration de la SFPT :

– Refonte du site web de la SFPT. Nous devrons faire des propositions pour valoriser notre groupe. Ne des premières tâches à mener sera le remaniement de l’annuaire et la mise à jour des paramètres proposée pas chaque laboratoire. A suivre.

Appel de P. Bousquet, rédacteur en chef de Fundam Clin Pharmacol pour deux types de contributions : soumission d’articles par le groupe STP (par exemple fiches niveau de preuve) ; appel à candidatures d’experts acceptant de reviewer les manuscrits de PK ou de STP, de plus en plus souvent soumis. Les volontaires doivent se faire connaître auprès de P. Bousquet.

· Dates des prochaines réunions.

Mardi 18/03/08

Mardi 03/06/08

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Mardi 18 mars 2008

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

1- Rédaction des fiches Niveau de Preuve

Seize valeureux rédacteurs se sont retrouvés pour rédiger ou finir de rédiger leurs fiches NdP.

Ambiance studieuse et conviviale.

Les fiches rédigées ce jour seront transmises aux responsables de thématique pour relecture et validation. Un ou plusieurs modèles seront alors redistribués à l’ensemble des membres du groupe STP afin de finaliser ce travail dès que possible.

Nous nous sommes fixés comme objectif d’avoir la totalité des fiches rédigées au plus tard en septembre 2008, dans leur version française. C’est une date maximum…toute fiche reçue avant sera acceptée !

2- Questions diverses

Nouveaux membres

Zoubir Djerada : Travaille au laboratoire de biologie polyvalente du CH Paul Guiraud à Villejuif. Au sein de cet hôpital psychiatrique, Z. Djerada s’est spécialisé dans le STP des psychotropes. Parrains : Franck Saint-Marcoux et Chantal Le Guellec.

Traitement antirétroviral (ARV) et transplantation

Suite aux présentations faites lors de la dernière réunion, E. Billaud transmet au groupe un modèle de fichier excel (pièce jointe à ce CR) destiné à recenser les patients de nos centres, transplantés (rénaux mais aussi hépatiques) également traités par antirétroviraux. Le fichier excel est constitué de 3 onglets, à compléter pour chaque patient.

Ce recensement concerne les patients rétrospectifs de nos centres mais l’étude se poursuit également en prospectif avec une proposition d’inclure les patients jusqu’au 31/12/08. Le recueil des données démarre à J-15 de la transplantation est se poursuit jusqu’à M6 post-transplantation.

Ce travail est important pour mieux quantifier les interactions et dégager un consensus concernant la conduite à tenir. Merci aux responsables des IS de chaque laboratoire de transmettre leurs observations à Eliane Billaud ou Anne-Marie Taburet.

Article Lettre du pharmacologue

A la demande de Patrice Jaillon, nous avons soumis un article pour la Lettre du Pharmacologue décrivant le travail engagé sur le Niveau de Preuve du STP (fichier joint).

3- Dates de la prochaine réunion.

Mardi 03/06/08

Mardi 03 juin 2008

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

1- Présentation des activités de la société Alsachim

Jean-François Hoeffler est venu nous présenter les activités de la société Alsachim dont il est président (Diaporama joint). Cette société effectue à façon la synthèse d’entités chimiques, marquées ou non par des isotopes stables. La synthèse peut concerner des substances mères et/ou leurs métabolites. L’intérêt pour le groupe STP réside en la possibilité d’obtenir des substances non disponibles auprès des firmes pharmaceutiques ou des fournisseurs habituels (Sigma, LGC, lipomed , Sequoia Research,…). La société étudie en effet toute demande de synthèse à partir d’une formule chimique (obtention de standards pour applications de recherche ou de routine). Ceci pourrait être particulièrement utile pour les métabolites qui sont très difficiles à obtenir.

Les substances sont livrées avec un certificat d’analyse et une date de réanalyse (1 an en général, sauf problème connu de stabilité).

Le problème du coût a été soulevé et le groupe aurait intérêt à se placer dans une démarche concertée, le regroupement des demandes permettant de diminuer les prix.

2- Comission MERRI et Nomenclature des actes BHN

Eliane Billaud présente l’état actuel de la réflexion d’un groupe de travail constitué autour de Mathieu Molimard et incluant JC Alvarez, P. Marquet et elle-même.

Le reversement des dotation MIGAC-MERRI dans le cadre des activités cotées en BHN n’a pas été fait sur les derniers exercices en raison d’une absence d’harmonisation et donc de traçabilité et d’équilibre entre centres et régions.

Une démarche nationale d’harmonisation de la cotation et de la valorisation des activités de biologie médicale hors nomenclature a donc été organisée en 2008.

Cette démarche fait suite, pour l’APHP de Paris, à une étape préalable d’harmonisation de la codification des actes de la nomenclature NABM que nous avions fait valider par le groupe STP et dans laquelle nous avions déjà élaboré une ossature BHN sur la base suivante :

– faire rentrer dans la NABM le maximum d’actes (de notre intérêt vis à vis du remboursement, des patients et des prescripteurs), contributif comme un élément de preuve du STP

– identifier les classes thérapeutiques les plus courantes et leurs paramètres principaux relevant du STP

– incrémenter le reste, normalement limité à des actes orphelins ou nouveaux, par technologie.

Cette base a été reprise et ajustée au niveau national par un groupe de travail pharmacologie-toxicologie désigné par les coordonnateurs nationaux (Nîmes-Montpellier) dont nous relevons pour notre discipline et qui sont chargés de conduire la valorisation.

La mission est formatée au niveau national, pour toutes les disciplines selon une méthodologie préalablement fixée. Dans le degré de liberté qui nous est laissé, nous avons relisté les actes HN relevant de notre discipline, Médicaments et toxiques, en réintégrant dans le périmètre du Chapitre 14 tous les actes listés dans d’autres répertoires et/ou en doublons, notamment en Biochimie (chapitre 13), sans préjuger de la structure d’exécution des analyses.

Comme demandé, nous avons répertorié 2 actes classant, obligatoirement inscrits à la nomenclature pour servir d’étalonnage à une valeur haute et à une valeur basse pour référencer la valorisation de tous les actes HN.

Acte classant bas : dosage des ARV (LC UV classique) : B120

Acte classant haut : recherche et dosage d’une classe thérapeutique (ADT): B190.

L’étape actuellement en cours est celle de valorisation proprement dite, c’est-à-dire le calcul d’un prix de revient.

Le modèle proposé sera à rapprocher de nos propres évaluations de type TSA (tableau synthétique d’activité) qui prennent en compte les dépenses de fonctionnement, de personnel médical et non médical, les coûts d’équipement et d’amortissement et la répartition de la logistique générale de l’établissement, le tout rapporté à l’activité.

L’objectif est de disposer d’un cadre général harmonisé par discipline des cotations HN et de leur valorisation.

En pratique, la mise en application de ces référentiels de cotation est effectuée à l’APHP de Paris pour la NABM et sera normalement effectuée au plan national avec l’incorporation des BHN.

La vérification de cette mise en application et de la réalité de cette harmonisation sera facilitée par le déploiement d’outils de comptabilité analytique incluant aujourd’hui la saisie d’activités paramétrées par un codage unique commun (en cours à l’APHP Paris).

A l’issue de la réunion, le tableau a été transmis pour validation à tous les membres du groupe STP, ceux-ci confirmant leur adhésion aux propositions du groupe de travail.

3- Evaluation des Pratiques Professionnelles

Chantal Le Guellec rappelle que la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et la Société Française de Toxicologie Analytique ont fait valider par la HAS un programme pour l’EPP des pharmacologues et des toxicologues. Les objectifs et les méthodes avaient été définis au cours des derniers mois en concertation avec les diverses composantes de ces 2 disciplines. A ce titre, Nicolas Simon avait coordonné les éléments que le groupe STP souhaitait voir intégrés le concernant.

La première réunion des évaluateurs a eu lieu le 19/05/08. A cette occasion, le Pr Chabot représentant la HAS, tout en rappelant les objectifs de l’EPP, a sensiblement modifié notre vision de la démarche. Les objectifs fondamentaux de l’EPP restent d’amener les professionnels à une amélioration de la qualité de leurs pratiques et de les inciter à proposer des objectifs et des plans d’amélioration de ces pratiques. Bien que les modalités de l’évaluation aboutissent à une évaluation individuelle, l’EPP doit toujours commencer par une évaluation de l’équipe ou du service. Avant la visite des experts, il sera demandé à chaque équipe sur quels thèmes elle souhaiterait que porte l’EPP en priorité. Le jour de l’évaluation, une discussion générale entre le groupe des évaluateurs et tous les membres du service (EPP collective) sera suivie d’entretiens individuels permettant aux évaluateurs de remplir le dossier de l’EPP individuelle.

Une première vague d’évaluation va être menée entre septembre et novembre 2008 auprès de 6 services de pharmacologie-toxicologie volontaires en 2008 (Nantes, Bordeaux, Toulouse, Rennes Lyon, Limoges). Les évaluateurs ont été désignés parmi des volontaires déclarés ; tous les candidats évaluateurs ne sont pas concernés par cette 1ère vague mais pourront être sollicités par la suite.

Ce sujet important fera l’objet d’une présentation plus détaillée lors d’une prochaine réunion du groupe. Un retour des premières évaluations pourra alors être présenté.

4- Présentation du protocole BASALT

Caroline Monchaud présente les grandes lignes de cette étude (Bayesian dose Adjustment of immunoSuppressants After Lung Transplantation), coordonnée par Limoges et acceptée au PHRC-2008. Les 180 patients inclus seront des transplantés pulmonaires, mucoviscidose ou non.

Il s’agit d’un essai prospectif, multicentrique, comparant une stratégie d’adaptation de posologie du TAC et du MMF sur la base de l’AUC (estimateurs bayésiens développés dans un essai pilote préalable (Stimmugrep)) à une adaptation basée sur le C0 de TAC et sur la clinique pour MMF. Les dosages de tacrolimus et de MPA seront effectués dans chacun des centres investigateurs et le calcul des AUC sera centralisé dans le service de pharmacologie du CHU de Limoges. Un site Internet dédié sera mis en place afin que les résultats des dosages soient postés par les pharmacologues de chaque centre, et les résultats des AUC et des doses proposées mis en ligne sur le site. Seules les AUC du groupe adapté seront consultables par les investigateurs. Les reliquats des échantillons prélevés pour le dosage du MPA seront acheminés par séries dans le service de pharmacologie du CHU de Limoges pour dosage centralisé des corticoïdes. Des prélèvements sanguins et urinaires effectués régulièrement au cours du suivi (et en cas de rejet) et le liquide de lavage broncho-alvéolaire recueilli lors des visites avec bronchoscopie seront également acheminés par séries dans le service de pharmacologie du CHU de Limoges pour analyse protéomique. Des flacons adaptés à ces prélèvements (contenant des antiprotéases) seront fournis par l’unité INSERM U850 (Limoges). Les tubes de sang prélevés pour l’analyse pharmacogénétique seront envoyés régulièrement au centre coordonnateur par séries.

Le critère de jugement est un critère composite « échec du traitement immunosuppresseur ». Les patients auront plusieurs biopsies au cours du suivi, et une relecture centralisée des lames sera effectuée.

La discussion a porté sur les “standards cliniques” d’adaptation pour le bras témoin. C. Monchaud explique que les divers points de vue ont été pris en compte mais qu’il n’y a pas de consensus dans les pratiques cliniques.

5- Evolution des programmes Asqualab médicaments

Catherine Palette rappelle qu’ASQUALAB est une association de biologistes (loi 1901) qui propose 2 grands types de programmes de CQ :

– des programmes permanents qui s’apparentent aux CQI avec la possibilité d’un traitement externe des résultats sans contrainte de rendu (pas de date butoir, mais nécessité d’adresser au moins 6 résultats par molécule dosée, au rythme de son choix) Pour que le traitement soit intéressant, il est important de transmettre régulièrement les résultats au centre de calcul.

– des programmes ponctuels, dont les concentrations cibles ne sont pas connues, avec un nombre d’enquêtes annuelles variable en fonction des programmes proposés.

Les programmes de CQ concernant les médicaments sont en cours de révision : remodelage du programme « médicaments », du programme ARV, des programmes IS, développement d’un programme anticancéreux…

Questions : faut-il faire un CQ comprenant toutes les molécules ou plusieurs CQ spécialisés ? Problème du coût si les CQ sont dissociés et problème (ou avantage ?) des interférences analytiques si CQ complexes.

Des propositions ont été faites durant la séance et, pour permettre à chacun de répondre, Catherine Palette adressera prochainement une enquête afin d’évaluer les besoins de chacun.

6- Fiches Niveau de Preuve « pharmacogénétique »

J-Sebastien Hulot présente le modèle de fiche NdP adapté aux paramètres de pharmacogénétique. Les fiches seront d’emblée rédigées en anglais (modèle ci-joint).

La liste des rédacteurs est également revue et complétée. Il est prévu une relecture a posteriori.

7- Nomenclature et assurance qualité des actes de pharmacogénétique

Certains actes de génétique sont actuellement hors nomenclature (ceux inscrits à la NABM le sont au chapitre 18) et c’est dans ce cadre que s’inscrit la pharmacogénétique. Il existe une très grande disparité selon les laboratoires en terme de cotation du même paramètre. J-Sebastien Hulot et M-Claude Gagnieu présentent le cadre actuellement proposé par l’Association Nationale des Praticiens de Génétique Moléculaire pour harmoniser la cotation HN des analyses élémentaires de biologie moléculaire (fichier joint). Pour les applications de pharmacogénétique, la cotation varierait ainsi entre BHN240 et BHN720 selon la complexité des techniques mises en œuvre (en incluant la part liée à l’extraction d’ADN BHN120).

Le problème de l’assurance qualité en pharmacogénétique est commun aux autres groupes de travail s’intéressant à la question. Ainsi, des réflexions sont en cours parmi les membres travaillant à la constitution d’un “réseau national hospitalier de PG” ainsi que ceux du GPCO. Ce dernier proposera un CQE pour les principales mutations de DPYD dans le cadre d’un essai multicentrique en cours de mise en place. Ces ADN synthétiques ont été préparés par mutagénèse dirigée. La possibilité d’échanger des ADN “témoins” doit rester un principe de base. A ce titre, si l’échange ponctuel d’ADN à visée de contrôle ou de mise au point d’une technique ne semble pas nécessiter un consentement particulier du patient (le consentement de base pour l’analyse étant évidemment indispensable), la constitution d’une DNA-thèque de témoins en tant que telle, par exemple pour mettre à disposition un génotype rare, nécessiterait un consentement spécifique.

8- Pharmacogénétique du clopidogrel

Jean-Sebastien Hulot (Unité de Pharmacogénétique, Pitié-Salpêtrière) a présenté les résultats de quelques études récentes sur la prédictivité d’un CYP2C19*2 sur le risque de résistance au clopidogrel (Plavix®) médicament largement prescrit en prévention des risques d’athérothrombose. La présence du variant *2 est en effet associé à une hypo-réponse biologique nette et très reproductible car retrouvée par plusieurs équipes au niveau international. La déficience en CYP2C19 entraîne un défaut d’activation métabolique du clopidogrel et une étude PK/PD menée par l’équipe de la Pitié pour déterminer l’étape concernée est en cours d’analyse (étude CLOVIS, PNRC INSERM 2006). Le lien direct entre variant CYP2C19*2 et augmentation des événements cliniques n’est pour l’heure pas établi, mais il y a fort à penser qu’il pourrait l’être prochainement. Jean-Sébastien Hulot alerte les différents acteurs de la pharmacogénétique au sein du groupe pour qu’ils puissent répondre à une demande éventuelle émanant des centres de cardiologie. Par ailleurs, les analyses pharmacocinétiques pourraient permettre d’établir l’intérêt du dosage du clopidogrel et de ses métabolites chez ces patients.

9-Nouveaux membres

– Noël Zahr, Pharmacologie Pitié-Salpétrière

– Stéphanie Chhun, Pharmacologie Saint-Vincent de Paul

– Sandrine Lefeuvre, Pharmacologie HEGP.

10- Dates des prochaines réunions.

Mardi 23/09/08

Mardi 16/12/08

Mardi 10/03/09

Mardi 16/06/09

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Mardi 23 septembre 2008

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Vingt personnes étaient présentes, 16 excusées.

1- Bilan des fiches niveau de preuve

A ce jour, au sein des différents sous-groupes thématiques, un certain nombre de fiches sont rédigées ou en cours de rédaction. La liste globale est revue fiche par fiche afin de vérifier que la rédaction est en cours ou, dans le cas contraire, de désigner de nouveaux rédacteurs.

Le tableau mis à jour est joint en annexe.

Les fiches conformes au format proposé seront distribuées à un groupe de relecteurs.

Il est convenu que, une fois approuvées par le groupe, les fiches seront distribuées aux laboratoires afin que chacun puisse constituer un classeur à usage interne qui sera mis à jour au fur et à mesure de la disponibilité de nouvelles fiches. Pour certaines fiches, jugées moins prioritaires ou pour lesquelles il existe déjà de bonnes synthèses publiées, celles-ci pourront être intégrées telles quelles dans le classeur. Les responsables de sous-groupe thématique sont invités à fournir les articles correspondants.

Afin de valoriser le travail réalisé, il est également confirmé notre souhait de voir ces fiches publiées dans une revue internationale. Les documents originaux produits seront signés par le(s) rédacteur(s) de chacune des fiches, associé(s) au « groupe STP de la SFPT ». C. Le Guellec contactera Pascal Bousquet qui avait proposé de publier les fiches sous la forme d’une série, dans Fundamental and Clinical Pharmacology. L’article décrivant la méthodologie qui avait été soumis à la « Lettre du Pharmacologue » (pour lequel nous n’avons pas de nouvelles à ce jour) pourrait être traduit sous forme d’un éditorial lançant la série. Si FCP est toujours intéressé sur le principe, il sera nécessaire de traduire les articles (charge revenant au rédacteur principal) et, peut-être, de les reformater sous une forme plus standard. Ce point sera discuté avec l’éditeur à partir de 2 ou 3 exemples de fiches.

2- Modélisation PK de l’hydrocortisone dans l’insuffisance surrénalienne

Nicolas Simon présente les résultats d’une étude menée chez des patients insuffisants surrénaliens, traités à visée substitutive par de l’hydrocortisone par voie orale. Afin de tenter de reproduire le rythme physiologique de sécrétion des hormones surrénaliennes, les prescripteurs utilisent le plus souvent un schéma d’administration fractionné (2/3 de la dose le matin et 1/3 le soir).

Des prélèvements sanguins répétés à intervalles réguliers ont été effectués chez 50 patients. Les données ont pu être modélisées par un modèle à 1 compartiment, d’absorption d’ordre zéro et d’élimination d’ordre 1. Aucune covariable (seules les données démographiques de base étaient disponibles) n’a pu être intégrée dans le modèle.

Les simulations montrent qu’un schéma d’administration en 3 prises associant une dose plus élevée le matin et 2 doses supplémentaires à midi et dans l’après-midi permettent de s’approcher des objectifs d’exposition, sans pour autant reproduire fidèlement les variations physiologiques. Seule une amélioration galénique avec une forme LP pourrait peut-être améliorer ce profil et limiter les effets indésirables liés à une imprégnation cortisolique excessive.

3- Etude de cohorte COVIST

Eliane Billaud présente le modèle de fiche de recueil incluant les données fournies par AM Taburet pour 4 patients traités à Kremlin-Bicêtre et propose de poursuivre la mise à jour avec des cas locaux, provenant des différents centres.

Un débat s’engage pour préciser les objectifs de ce projet. S’agissant de la description des pratiques, s’il semble que les cliniciens aient appris à gérer ces cas, il serait utile que les laboratoires de pharmacologie disposent également de données pouvant les aider dans l’interprétation des résultats qu’ils sont amenés à produire pour ces patients, souvent suivis par des équipes médicales variées.

Un objectif plus ambitieux serait d’évaluer précisément le devenir clinique des patients, et par là, de la pertinence des stratégies thérapeutiques mises en œuvre. Dans cette perspective, certains suggèrent de proposer cette étude de cohorte (en partie rétrospective, en partie prospective) à un appel d’offres afin d’obtenir les moyens permettant d’assurer un recueil et une analyse des données permettant de garantir l’exploitation ultérieure des résultats.

4- Point sur la mise à jour des actes BHN

JC Alvarez présente l’état d’avancement de la réflexion qui arrive à son terme puisque la copie doit être rendue pour début octobre. Les diverses propositions élaborées par le groupe pour la pharmacologie et la toxicologie sont discutées et notamment : cotation séparée des métabolites, 6-TGN = anticancéreux donc NABM, BHN100 pour la minéralisation, code M022 relatif aux analyses particulières PK ou adaptation de posologie,…

Les actes antérieurement cotés en BHN correspondront dorénavant à une classification avec un code spécifique (de type M001, M022 ci-dessus,..) qu’il faudra retranscrire dans les tableaux d’activité de nos laboratoires.

Ces nouvelles dispositions entreront en vigueur le 01/01/09. Elles seront transmises aux directions des hôpitaux pour mise en oeuvre à l’échelle nationale.

5- Programmes ASQUALAB

Catherine Palette n’a pas pu être présente mais demande à chaque laboratoire de lui réadresser au plus tôt leur réponse à l’enquête qu’elle a envoyée. Ceux qui ne l’auraient pas reçue sont invités à contacter C. Palette directement ( Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ). C’est important et urgent, merci.

Des échanges ont également eu lieu durant l’été avec le GPCO pour prévoir des CQ de médicaments anticancéreux.

6- Congrès de Marseille

Il y aura de nouveau un symposium du groupe STP au congrès P2T de Marseille dont le thème n’est pas encore défini. Toutes les propositions sont les bienvenues et seront discutées lors de la prochaine réunion.

7- Questions diverses

  • Les premières visites d’EPP sur les sites volontaires vont se dérouler entre octobre et décembre. Les laboratoires de STP sont concernés. Un retour des évaluateurs sera fait à l’occasion d’une prochaine réunion du groupe.
  • Certains responsables de sous-groupe thématique ne souhaitant pas conserver cette fonction, nous procèderons à la désignation des nouveaux responsables lors de la prochaine réunion. Les candidats peuvent se faire connaître en me contactant.
  • La salle de réunion du service de pharmacologie étant occupée le mardi par les stafs du service, il serait préférable que nous déplacions notre jour de réunin. D’un commun accord, le jeudi a été retenu. Vous trouverez ci-dessous le nouvel agenda tenant compte de cette modification.

Dates des prochaines réunions.

Jeudi 11/12/08

Jeudi 19/03/09

Jeudi 25/06/09

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Jeudi 11 décembre 2008

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Présents : Karine Tittier, Olivier Tribut, Noël Zahr, Cécile Loichot, Audrey Boulamery, Nicolas Venisse, Françoise Goirand, Danièle Debryune, Olivier Mathieu, Emmanuelle Comets, Bernard Royer, Germain Bessard, May Fakhoury, Bruno Lacarelle, Chantal le Guellec, Nicolas Simon (veuillez m’excuser en cas d’oubli de votre nom).

Nombreux excusés en raison de la tenue simultanée d’une réunion immuno-analyse (SFTA).

1- Bilan des fiches niveau de preuve

C. Le Guellec remercie vivement les rédacteurs car une vingtaine de fiches ont été fournies au format souhaité. D’autres sont en cours de rédaction ; certaines fiches non attribuées sont réparties en séance parmi les présents. Les fiches « thiopental », « MPA-lupus » et « posaconazole » sont rajoutées à la liste. La fiche « amiodarone » est retirée.

Le groupe des fiches « antirétroviraux » n’ayant pas encore été attribué, il est proposé d’en confier la coordination à Caroline Solas (laboratoire de pharmacocinétique, Marseille). B. Lacarelle confirme la volonté de son équipe de s’impliquer dans ce travail. Caroline Solas ayant par ailleurs sollicité son entrée dans le groupe, sa candidature est acceptée en séance.

Le tableau d’avancement des fiches est joint en annexe. Merci à chacun de vérifier l’exactitude ces indications du tableau et d’entrer en contact directement avec les autres personnes listées sur la même fiche.

Toutes les fiches seront envoyées à des relecteurs, choisis pour leur bonne connaissance du médicament concerné. Cette relecture devra porter sur le fond ; le cas échéant, il sera possible de compléter la fiche avec des données utiles non mentionnées dans la première version. Chaque rédacteur est chargé d’envoyer lui-même sa fiche au relecteur désigné. Les co-auteurs s’échangeront directement leur(s) fiche(s) et enverront la version validée au coordonnateur.

Afin que les fiches soient acceptées par tous, il est prévu de les diffuser largement par mail, par petites séries, avant chacune des réunions à venir. Les participants pourront faire leurs remarques et les fiches seront définitivement validées en séance.

Les fiches seront finalement distribuées aux laboratoires afin que chacun puisse constituer un classeur à usage interne qui sera mis à jour au fur et à mesure de la disponibilité de nouvelles fiches.

C. Le Guellec sollicitera un soutien du CA de la SFPT pour la diffusion des fiches.

L’article décrivant la méthodologie a été accepté par la « Lettre du Pharmacologue » et sera prochainement publié.

Le principe d’une publication périodique des fiches (traduites) dans Fundamental and Clinical Pharmacology a été accepté par les éditeurs à qui C. Le Guellec avait envoyé quelques exemples. Cependant, il faudrait coller au format habituel des articles de revue de FCP, ce qui reviendrait à développer davantage les textes. Les fiches pourraient être publiées par série thématique. Il est convenu de garder le contact avec FCP et de solliciter également Therapeutic Drug Monitoring.

2- Congrès P2T, Marseille

Nicolas Simon présente le programme préliminaire du congrès et rappelle que la soumission des résumés est possible jusqu’au 17/12. Le symposium du groupe STP aura lieu au même moment que celui d’oncopharmacologie ; le symposium de pharmacogénétique aura lieu le lendemain.

Deux thèmes sont proposés pour le symposium STP : Particularités du STP en pédiatrie ou présentation du travail réalisé sur le Niveau de Preuve. Cette dernière proposition recueille l’approbation des membres présents. Des orateurs seront invités à présenter le travail qu’ils ont effectué dans ce cadre.

3- STP du 5-FU dans le cadre du protocole TPF

F. Saint-Marcoux, souffrant, a dû renoncer à participer à la réunion ; son sujet (MPA et syndrome néphrotique) sera reprogrammé ultérieurement.

Il est demandé à tous ceux qui le souhaitent de proposer des sujets d’intervention qui seront programmés lors des prochaines réunions (envoyer un mail à CLG). Merci par avance de vos propositions.

C. Le Guellec présente les résultats d’une étude évaluant l’intérêt du STP du 5-FU dans le cadre du protocole TPF (5-FU à 750 mg/m2/j). Les résultats sont positifs et confirment le lien entre exposition et toxicité, justifiant ainsi le STP du 5-FU dans cette indication.

4- Evaluation des Pratiques Professionnelles

Conformément à la Loi 2004-810 du 13 aout 2004 relative à l’assurance maladie, qui fait « obligation à tous les médecins d’entrer dans une démarche d’évaluation des pratiques professionnelles », la SFPT et la SFTA ont demandé (et obtenu) l’agrément auprès de la HAS pour valider les EPP des pharmacologues et des toxicologues.

Après un rappel des objectifs et de l’organisation retenue, G. Bessard et C. le Guellec font part de leur expérience en tant qu’évaluateurs, respectivement à Nantes et à Toulouse.

Il apparaît que les services devront identifier une ou plusieurs actions collectives d’amélioration des pratiques, impliquant plusieurs praticiens. L’évaluation étant individuelle, chaque praticien devra argumenter sa propre participation dans ces actions collectives. Il pourra également présenter des actions supplémentaires à celles présentées collectivement. En pratique, chaque praticien devra remplir une « fiche action » précisant l’objet de l’EPP choisie, sa justification, les référentiels correspondants, les indicateurs de mesure des améliorations ainsi que le calendrier de réalisation. L’évaluateur n’a pas pour rôle de juger mais doit s’assurer que l’action est « validable » au titre de l’EPP. Un échange s’opèrera entre les 2 parties jusqu’à obtention d’un consensus sur les actions proposées. Des modèles de « fiches action » sont disponibles sur l’intranet de plusieurs CHU.

L’organisme agréé (la SFPT/SFTA pour ce qui nous concerne) établira un certificat individuel au vu de ces documents qui sera transmis aux CME afin que les points FMC (EPP = 100 crédits sur les 500 requis par période de 5 ans) soient acquis par le praticien. Dans un premier temps, la validation semble donc porter sur une « déclaration d’intentions » mais il est prévu un suivi des actions dans le temps. A ce titre, la traçabilité des actions d’amélioration revêt une importance particulière.

Les actions EPP validables concernent exclusivement les activités hospitalières, participant à l’amélioration de la prise en charge des patients.

G. Bessard précise l’utilité du partage d’expériences et de la communication entre laboratoires, les expériences positives des uns devant être profitables aux autres.

5- Questions diverses

  • Que disent les textes concernant la durée de stockage après analyse des échantillons biologiques prélevés dans le cadre d’un essai clinique si cette durée n’est pas prévue par le protocole et s’il n’y a pas de collection constituée? O. Mathieu propose de rechercher les informations pour proposer une réponse lors d’une prochaine réunion.
  • Est-il possible d’obtenir une réduction des coûts des CQE Asqualab en diminuant le volume des échantillons reçus, ceux-ci n’étant pas forcément utilisés dans leur totalité ? A voir avec C. palette.
  • Quel est le coût, et par qui est-il supporté, d’une accréditation COFRAC? Aucun des présents n’a de réponse à cette question. Toute information a posteriori sera la bienvenue.

Dates des prochaines réunions.

Jeudi 19/03/09

Jeudi 25/06/09

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Jeudi 26 mars 2009

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Trente-et-une personnes étaient présentes, 26 excusées.

1- Pénurie d’acetonitrile

Le ralentissement de l’économie mondiale, et en particulier du secteur automobile, s’accompagne d’une diminution de production d’acetonitrile. Les conséquences directes pour nos laboratoires sont une difficulté d’approvisionnement et une augmentation très importante des coûts. La situation devant probablement durer encore plusieurs mois, il est nécessaire d’envisager des solutions intermédiaires et les discussions ont porté sur les différentes pistes suivies par les laboratoires :

– changement de solvant pour la préparation des phases mobiles : le méthanol peut être préconisé mais est mal adapté pour les détections UV ou PDA en raison de son absorbance dans le bas UV. Il augmente aussi la pression des systèmes du fait d’une plus grande viscosité et son impact sur la durée de vie des colonnes n’est pas connu. Le THF ne répond pas aux exigences et n’est que rarement utilisé en proportion significative dans les phases mobiles. Un solvant de remplacement, dénommé « Extrachrom » fait l’objet de publicité mais personne n’en a d’expérience concrète (Pour plus d’info : société Atlantic labo ICS ; Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ).

– changement de colonnes en optant, soit pour l’UPLC, soit pour des colonnes de plus faible diamètre interne.

Le fait que la plupart des laboratoires disposent de méthodes « maison » implique que chacun devra faire lui-même les essais de mise au point. Si un laboratoire rencontrait des difficultés importantes, il pourra être fait appel au groupe pour obtenir une méthode validée.

2- Tubes héparinés avec gel séparateur

A l’occasion par exemple d’un changement de marché, nos laboratoires peuvent être confrontés au risque de ne plus recevoir que des prélèvements effectués sur tubes héparinés avec gel. Pour mémoire, les fiches COFRAC préconisaient pour toutes nos activités de STP des tubes sans gel. La question, qui est posée également au niveau de la SFTA, est de savoir si l’on souhaite maintenir cette position en faveur de tubes sans gel. Les arguments avancés en commun avec la SFTA étaient essentiellement l’absence de certitude a priori sur le risque d’adsorption. .

Après discussion, il est décidé de raisonner par défaut : Puisque l’on sait que quelques médicaments s’adsorbent sur les gels ; que la nature même de ces gels varie d’un fournisseur à l’autre et dans le temps pour un même fournisseur ; qu’il est impossible de tester toutes les molécules que nous dosons sur tous les tubes héparinés avec gel du marché, il est convenu d’adopter le principe de précaution et de maintenir les tubes sans gel.

Rq : La SFTA, qui examinait également cette question le jour de notre réunion, s’est positionnée dans une note jointe à ce CR (annexe).

Le groupe STP émettra un avis de recommandation en complémentarité de celui de la SFTA afin que cette position puisse être diffusée et appliquée.

Merci à ceux qui ont des références bibliographiques décrivant les problèmes posés par les gels de les transmettre à C. Le Guellec afin qu’elle argumente ce courrier.

3- Nomenclature B et BHN

La nouvelle version de la nomenclature, entrée en vigueur le 01/01/09, est en ligne sur le site du CHU de Montpellier

(http://www.chu-montpellier.fr/publication/inter_pub/R300/rubrique.jsp).

Il persiste des petites imperfections mais il est possible (et même souhaitable) de faire remonter nos remarques/questions aux représentants du chapitre 14 (M. Molimard, P. Marquet, E. Billaud, JC Alvarez).

Les points abordés lors de la réunion ont concerné en particulier la création d’un acte « autres médicaments et toxiques : recherche ou dosage en immunoanalyse » (BHN70) et la cotation des métabolites : Faut-il coter les métabolites en sus de la molécule mère ? Peut-on coter plusieurs analytes lorsqu’ils interviennent tous dans l’interprétation globale de l’analyse (ex. cannabinoïdes)?

o Situation actuelle : Certaines analyses de la nomenclature prévoient déjà le cas (INH seul = B80, avec son métabolite = B120 ; idem pour Méthotrexate et Diazépam)

o Faut-il les coter B (« X» non nommément inscrits à la NABM) ou en BHN ?

o Faut-il envisager une atténuation ?

Franck Saint-Marcoux a fait une première liste de molécules potentiellement concernées (annexe). Le groupe nomenclature sera convié à une prochaine réunion pour poursuivre ces discussions. Le choix devra dans tous les cas favoriser la cotation en B.

B. Lacarelle préconise de faire une évaluation des coûts réels de chaque analyse car, pour avoir fait ce travail dans son laboratoire, il apparaît que le coût du B de la plupart de nos actes excède 0.27 euros et pourrait être dans certains cas supérieur à 0.5 euro (estimation du coût réel à faire au niveau de chaque structure car il peut y avoir des différences).

Une discussion plus large s’est engagée ultérieurement sur l’existence de structures privées qui proposent des rabais sur les analyses. Est-ce autorisé ?, peut-on également se positionner de la sorte lors d’appels d’offres de CH généraux ? Les propositions du rapport Ballereau préconiseraient que les BHN ne soient réalisables que par les CHU et que le tarif des B ne puisse pas varier.

Le rapport Ballereau donne effectivement un certain nombre d’informations à ce propos, (http://www.afaqap.org/ecrire/upload/200812290956150.Rapport%20Ballereau.pdf). Ainsi, on voit que « page 2 : le caractère médical de la discipline conduit à supprimer les pratiques peu transparentes des ristournes et que l’éventuel recours pour des établissements de santé publics à des laboratoires de biologie médicale externes ne devrait plus se faire sur appel d’offres mais par une recherche de coopération. La biologie médicale n’est pas un service mais une prestation médicale.

page 44 : Cette suppression des ristournes pour la biologie médicale n’emporte pas pour autant la suppression de toute négociation financière lors du passage d’une convention entre établissements de santé et laboratoires de biologie médicale privés ou publics ou entre laboratoires de biologie médicale, privés, publics ou publics et privés. De nombreux sujets peuvent faire l’objet de discussions et de négociations comme le transport des échantillons biologiques ou encore leur conservation, ainsi que la participation aux conseils auprès du malade qui doit être considérée comme le prolongement naturel.

Plusieurs participants évoquent leurs difficultés liées à la sous-traitance d’analyses par les structures type CERBA ou BIOMNIS : Dans certains CHU, il n’est pas possible d’envoyer un examen sous-traité au laboratoire de son choix si ces structures l’ont en catalogue. En revanche, si l’on sait que ces structures sous-traitent l’examen demandé, il est possible de préciser que l’on souhaite que l’analyse soit effectuée à tel endroit.

4- Site web de la SFPT

La SFPT vient de se doter d’un site web complètement refondu. Chacun est invité à aller le visiter (http://www.pharmacol-fr.org).

Le site a prévu une zone dédiée au groupe STP. Sont déjà en ligne, une courte présentation du groupe STP et la liste des membres au 01/01/09 (accès libre).

Ces pages sont un excellent moyen de faire vivre notre groupe et de le faire connaître à l’extérieur.

o La priorité est de reconstituer un annuaire des laboratoires de STP, qui comprendra au minimum la liste des contacts et le répertoire des analyses disponibles (accès avec mot de passe). Il est précisé que, contrairement à la précédente qui ne recensait que les laboratoires des services de Pharmacologie Médicale, cette nouvelle version comprendra tous les laboratoires affiliés au groupe STP, quelle que soit l’appartenance (Médecine ou Pharmacie) de leur responsable. Un groupe de pilotage est constitué qui comprend O. Tribut, F. Libert et C. Le Guellec. Après élaboration d’un cahier des charges, ce groupe enverra un formulaire à chaque laboratoire afin de recenser les informations le concernant.

o Une rubrique « vie du groupe » sera créée. On y trouvera toutes les informations relatives à la communication du groupe STP : calendrier des réunions, comptes-rendus, postes offerts par les laboratoires, documents divers à mettre en commun…

o Un « forum » pourrait également être créé pour permettre des échanges « à chaud » sur des sujets d’actualité. Chacun pourrait s’y abonner ou s’en désinscrire à sa convenance.

Le coordonnateur du groupe STP dispose des droits d’accès pour la mise en ligne. Chacun peut lui faire remonter des informations qu’il jugerait pertinentes. De même, merci de signaler les erreurs que vous pourriez relever.

5- Amoxicilline et cloxacilline en Maladies Infectieuses

O. Tribut présente l’expérience de Rennes en matière de STP de ces antibiotiques. Le STP a confirmé une importante variabilité des concentrations. Le passage en perfusion continue diminue un peu cette variabilité, s’accompagne de concentrations plus élevées et améliore leur lien avec la fonction rénale. Un ajustement individuel de la posologie permet de diminuer les doses quotidiennes, tout en maintenant les concentrations dans un intervalle moins large qu’auparavant.

6- Pause déjeuner

Les participants ont partagé un buffet méridional dont le financement a été couvert par les droits d’auteurs pour l’article paru dans la Lettre du Pharmacologue et par un complément alloué par la SFPT, qui montre ainsi l’intérêt qu’elle porte aux travaux du groupe.

7- Modélisation PK et estimateurs bayésiens pour l’adaptation de posologie du tacrolimus (Advagraf®)

F. Saint-Marcoux présente un nouvel outil d’adaptation disponible sur ABIS, concernant l’Advagraf®. Le modèle PK-POP a été construit sur des données de la firme et celles de patients ayant switché de Prograf® (bid) à Advagraf® (qd). Les données expérimentales montrent des Cmin parfois très basses et fréquemment une discordance entre la valeur de C0 et celle d’AUC0-24. Face à ces C0 basses, notamment, il peut être justifié d’estimer l’AUC. L’estimateur bayésien en 3 points (C0, C1, C3) montre de très bonnes performances prédictives, même sur les profils complexes. Il a été validé sur des données indépendantes.

Les données utilisées pour construire ce modèle ont été obtenues en HPLC-MSMS.

7- Renouvellement des responsables de thématiques

Suite à la demande de certains responsables de passer la main, une nouvelle liste est proposée (annexe). Elle est validée en séance.

D’autres thématiques ou sous-groupes de travail sont suggérés par les participants : Recensement sur l’organisation/structuration des différents laboratoires, sujets âgés, pédiatrie,… A défaut, ou en attendant de créer des sous-commissions fixes, il est toujours possible de proposer un sujet pour être présenté lors d’une prochaine réunion.

8- Prochaines réunions

  • Jeudi 02/07 (attention ! annule et remplace la réunion du 25/06)
  • Jeudi 24/09
  • Jeudi 17/12

9- Questions diverses

– Magalie Loilier (AHU Caen) – orientation préférentielle : développements analytiques HPLC-MSMS

– Bénédicte Lelièvre (AHU Angers) – orientation préférentielle : métaux

– N’oubliez pas notre symposium à P2T-Marseille le 16/04 après-midi

– P. Marquet vous a transmis une proposition de prix très compétitive pour l’IATDMCT de Montréal. La date limite pour ce tarif coïncide avec celle de soumission des résumés : 31/03 !

  • Dosage d’Everolimus sur FLX-Abbott®. D. Debruyne souligne les difficultés rencontrées avec ce kit. D’autres participants rapportent également une expérience similaire. Compte-tenu de plus de l’arrêt de maintenance des FLX, il est conseillé de développer cette technique en masse.

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Jeudi 02 juillet 2009

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Vingt-trois personnes étaient présentes.

1- Groupe thématique « immunosuppresseurs »

Noël Zahr présente une synthèse des résultats obtenus dans le cadre de sa Thèse portant sur « Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique de l’AMP chez des Patients Atteints d’un Lupus Eythémateux Systémique». Une première étude menée chez 20 patients atteints de LES et traités depuis au moins 10 semaines par MMF lui a permis d’obtenir un modèle PK-POP et de développer un estimateur bayésien utilisant les points 40 min, 2h, 3h. La clairance est apparue fortement dépendante de l’albuminémie, comme dans d’autres indications. Dans le cadre d’une seconde étude prospective portant sur 71 patients, l’AUC bayésienne individuelle a été analysée comme facteur associé à la réponse. Celle-ci a été mesurée à l’aide de 2 scores différents (SLEDAI et BILAG). 45 patients avaient une maladie contrôlée et 26 une maladie active. Les 2 groupes étaient comparables en termes de données démographiques et de traitements associés. En revanche l’AUC des patients répondeurs était significativement plus élevée que celle des non-répondeurs. Quel que soit le score utilisé, la courbe ROC retrouve un seuil de 35 mg.h/L pour la réponse. Le travail va maintenant être poursuivi dans le cadre d’un PHRC en cours d’écriture qui comparera la réponse entre des patients traités à la posologie standard et ceux pour qui la posologie sera adaptée sur une cible d’AUC ≥ 35 mg.h/l.

2- Groupe thématique « Pharmacocinétique de Population»

o Présentation du site NONMEM

Nicolas Simon présente le site d’aide à l’utilisation de NONMEM qu’il a créé. Ce site, accessible à l’adresse http://www.nonlin-model.org, présente de façon didactique les principales fonctions de NONMEM, ainsi que les codages permettant de faire les analyses les plus courantes. Ceci constitue une aide très utile pour les nouveaux utilisateurs de NONMEM. Le tome 2 de l’ouvrage papier est également en cours de finalisation. Il abordera des notions plus approfondies, ainsi que des éléments concernant la modélisation PK-PD.

o Pharmacocinétique de population de la ceftriaxone en réanimation

Chantal Le Guellec présente les résultats d’une étude évaluant la pharmacocinétique de la ceftriaxone chez des patients de réanimation. 54 patients ont été inclus, dont 19 en sepsis, 9 en sepsis sévère et 26 en choc septique. 40 patients étaient ventilés et 11 ont eu une épuration extra-rénale. Chaque patient a eu une cinétique à J2, ainsi qu’une seconde, à J5 ou lors de la résolution du choc. Les résultats montrent que tous les patients avaient des Cmin > 4 x la CMI du germe isolé, même ceux n’ayant reçu qu’1g. L’analyse pharmacocinétique ne retrouve que la Clcr comme covariable malgré un grand nombre de paramètres analysés. Il n’y a pas de différence selon la période étudiée, y compris dans le sous-groupe des patients initialement en choc. Les simulations réalisées pour différentes doses et différentes valeurs de CLcr indiquent que la dose de 1g/j pourrait être insuffisante chez les patients ayant un DFG élevé et/ou une infection à S. aureus pour lequel la CMI est élevée.

o Quels logiciels pour l’adaptation de posologie en routine ?

Pour ouvrir la discussion, Franck Saint-Marcoux présente l’expérience de Limoges portant sur environ 1500 dossiers annuels (aminosides et vancomycine). Le logiciel utilisé est l’ancien PKS2 d’Abbott, dans lequel il est possible d’implémenter ses propres modèles. Les résultats sont analysés dans le but de (1) comparer la dose prescrite à la dose recommandée par les référentiels, (2) comparer la dose prescrite à la dose proposée par le pharmacocinéticien, (3) évaluer le taux de suivi des recommandations et (4) estimer l’efficacité de l’adaptation en terme d’atteinte des objectifs de concentration. Les résultats montrent que, globalement, l’adaptation de posologie est plus satisfaisante pour les aminosides que pour la vancomycine qui nécessite des réajustements plus fréquents.

Le tour de table indique que quelques laboratoires ont également une expérience en la matière. Le logiciel MW-Pharm est couramment utilisé dans d’autres pays européens. Des renseignements sur sa disponibilité sont accessibles auprès d’Alexander Vinks (Pharmacologue à Cincinnati et co-auteur du logiciel ; Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ).

3- Publication des fiches Niveau de Preuve

Après un bref rappel des propositions de Thérapie et de FCP, le tableau des fiches en cours est revu ligne par ligne.

Chantal Le Guellec soumettra ce calendrier aux 2 journaux et leur demandera de valider le plan ainsi que le mode d’analyse bibliographique choisis pour ce travail. Ce point est particulièrement important pour Thérapie car on souhaite pouvoir publier les fiches telles qu’elles sont écrites à ce jour, c’est-à-dire selon la méthodologie retenue et publiée dans la Lettre du Pharmacologue.

D’un commun accord, ces fiches étant publiées au nom du groupe, il est décidé que les fiches/articles seront validées une par une, au minimum pour obtenir un consensus sur le classement du niveau de preuve (NdP). Ainsi, la prochaine réunion du groupe (24/09/09) sera dédiée exclusivement à ce travail. Les auteurs présenteront les points essentiels de leur fiche et les participants décideront du NdP final.

4- Site web de la SFPT

La SFPT vient de se doter d’un site web complètement refondu. Chacun est invité à aller le visiter (http://www.pharmacol-fr.org).

Frédéric Libert présente le fichier excel préparé par Olivier Tribut qui va servir de base à la mise en ligne des informations que le groupe STP souhaite mettre sur le site : Organigramme des laboratoires, liste des substances dosées (incluant les screenning toxicologiques), conditions de réalisation et de prélèvement,…

Le tableau est validé par les membres présents. Une fois définitivement formaté, il va être envoyé à chaque correspondant de laboratoire qui le complètera et le renverra à Frédéric Libert ou à Olivier Tribut. Le tableau sera mis en ligne à la rentrée avec les informations disponibles.

Il est convenu qu’une mise à jour des données, au moins annuelle, sera faite par le responsable du groupe STP.

5- Substances pures

Les tarifs pratiqués par les différents fournisseurs de substances étalon pour la spectrométrie de masse sont variables, et parfois prohibitifs. La discussion fait apparaître que la nature du marquage (3H, 13C,…) pourrait être un facteur contribuant à ces différences. Les divers utilisateurs sont amenés à se faire connaître auprès de Stéphane Bouchet afin, éventuellement, de négocier avec les fournisseurs un contrat qui serait applicable aux différents laboratoires du groupe STP (sous réserve de signature du contrat par toutes les parties).

6- Questions diverses

o Nouveaux membres :

Christian Funck-Brentano, PU-PH service de pharmacologie de La Pitié-Salpétrière

David Ternant, AHU laboratoire de pharmacologie et toxicologie de Tours

Hélène Marty, PH laboratoire de pharmacologie de Reims

o COFRAC :

Le programme 168 est finalisé et a été appliqué aux deux laboratoires ayant subi avec succès la procédure d’accréditation COFRAC.

o Faute de temps, le programme des prochains congrès n’a pas été discuté.

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Compte–rendu de la réunion du groupe STP

Jeudi 24 septembre 2009

Présents : Anne Hulin, Anne-Sophie Lemaire, Bernard Royer, Caroline Solas, Catherine Palette, Chantal Le Guellec, Claire Gozalo, Daniele Bentue-Ferrer, Emmanuelle Comets, Eric Dailly, Frédéric Libert, Olivier Mathieu, Olivier Tribut, Roselyne Boulieu, Sandrine Lefeuvre, Véronique Lelong-Boulouard, Wei Zhao, Zoubir Djerada.

1- Bilan des fiches Niveau de Preuve

o Recommandations générales :

– Au décours de la réunion, CLG enverra au rédacteur en chef de Therapie, la liste des articles qui seront soumis, ainsi qu’un calendrier.

– Il est convenu que chaque auteur soumettra personnellement sa fiche dès que la revue aura donné son accord sur la proposition (notamment les N° spéciaux). Attendre le « feu vert » de CLG et faire référence à ce projet dans la lettre d’accompagnement.

– Pour les auteurs : Au minimum, l’auteur et le relecteur + possible bien sûr d’associer les internes, collègues qui ont participé. Ne pas oublier de faire figurer le groupe STP (Ex. Dupont1, Durand2 et le groupe STP de la Société française de pharmacologie et thérapeutique avec, pour l’affiliation, le lien http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco qui renvoie vers les pages du groupe.

– Chaque auteur est invité à contacter son coordonnateur thématique pour connaître le nom du relecteur de sa fiche et l’associer à la publication.

– L’introduction de l’article pourrait se terminer pas une phrase du type « les données de la littérature ont été analysées selon la méthodologie proposée par le groupe STP » et indiquer en référence l’article de La Lettre du Pharmacologue.

– Dans chaque fiche, faire état, autant que possible si pertinent, des données spécifiques à la pédiatrie et aux sujets âgés.

– La conclusion, doit obligatoirement donner le résultat du Niveau de Preuve selon la classification proposée dans le tableau 1 de l’article (joint en annexe) : Indispensable, fortement recommandé, recommandé, éventuellement utile, restant à évaluer (selon critères correspondants).

o Les fiches ayant été relues par les participants sont commentées en séance. La proposition qui va être faite à Thérapie est la suivante (les Dead-line indiquées sont celles sur lesquelles nous nous engageons auprès de la revue – à respecter SVP) :

– Un (ou deux ?) numéro spécial(aux) AE de 2è génération, avec éditorial de Danielle Bentue-Ferer. Les articles sont tous prêts (zonisamide, lamotrigine, prégabaline, tiagabine, topiramate, vigabatrin, felbamate, gabapentine, levetiracetam, oxcarbazepine).

– Un N° spécial anti-K ( MPA greffe MO, docetaxel, paclitaxel, etoposide, MTX, carbo et cisplatine) dans un délai de 3 mois maxi, le temps de reprendre certaines fiches : Platines : approfondir la rédaction ; MTX : données particulières à la pédiatrie, interférence dosage EMIT, et repositionner le classement NdP (recommandé) ; Imatinib : intégrer les données récentes GIST ; 5-FU : répartir le travail entre M Boisdron, MC Etienne et C Le Guellec. Dead-line impérative fin novembre.

– Un N° spécial ARV dans un délai de 3 mois maxi. Ont été discutées : ATZ, SQV, EFV, quasi OK. Attendre les autres fiches sur les ARV de « première génération » (LPV, IDV, APV, NVP). Dead-line impérative fin décembre.

– Les autres articles discutés ce jour pourront être envoyés par leurs auteurs afin d’être publiés de manière filée en essayant d’intégrer au préalable les remarques: 6-TGN dans les MICI (à reprendre un peu (réduire le volume) et attendre la fiche pédiatrie (May Fakhoury) et les envoyer ensemble) ; Fluoroquinolones (V. Lelong et O. Mathieu : se concerter pour regrouper en 1 fiche et proposer relecture à R. Garraffo) ; clozapine, olanzapine et rispéridone (en attente de validation par psychiatres puis relecture D Bentue-Ferer) ; teicoplanine (à relire par C. Palette) ; voriconazole (étoffer un peu et relecture S. Lefeuvre et C. Le Guellec). Dead-line souhaitée fin décembre.

– Clonazepam : La fiche est prête mais il serait souhaitable de l’associer à la fiche clobazam. N’ayant pas d’info sur cette fiche, merci à l’auteur qui en a la charge d’entrer en contact avec Danielle Bebruyne afin que sa fiche clonazepam ne reste pas en attente.

– Certaines fiches nécessitent d’être revues car n’ont pas encore été validées par un relecteur : Everolimus (Avis Bernard Royer) ; MPA (avis Roselyne Boulieu) ; Sirolimus (avis Olivier Tribut) ; Aminosides (avis Véronique Lelong et Catherine Palette). Pour ces fiches, les relecteurs feront directement leurs commentaires à l’auteur qui, en retour ré adressera à C. Le Guellec (et aux relecteurs) la fiche revue.

o Concernant les articles pour FCP, il est proposé, afin de ne pas retarder le processus, que chaque auteur envoie séparément son article : A ce jour, il y a Ribavirine, Etoposide, MPA greffe de MO, Paclitaxel, Docetaxel. C. Le Guellec va écrire à Fayez Zannad pour l’informer de l’état d’avancement du projet.

2- Présentation de l’annuaire

Les réponses de 26 équipes sont parvenues à F. Libert, soit la quasi-totalité des laboratoires. Le format excel permet l’utilisation de la fonction « rechercher » et cet annuaire devrait être assez fonctionnel. Les personnes listées dans l’organigramme de chaque laboratoire sont les membres du groupe STP, éventuellement le chef de service, mais pas les membres des autres UF du service de Pharmacologie afin d’éviter tout problème de mise à jour.

Important : Ce tableau est l’annuaire du groupe STP : nous souhaitons donc y trouver, outre « qui-fait-quoi », les coordonnées téléphoniques et mail des collègues du groupe STP que nous aurions besoin de contacter personnellement. Le précédent annuaire de la SFP était extrêmement utile en la matière. Merci donc de bien renseigner tous les contacts dans le cartouche de votre unité.

Frédéric fera parvenir le fichier global à tous les membres pour vérification et validation finale des informations les concernant. Une fois validé, le fichier sera mis en ligne. Des mises à jour seront possibles, mais au rythme de 1 ou 2 pas an (envoyer les demandes de màj au coordonnateur de groupe STP qui les regroupera).

3- Questions diverses

  • Nouveaux membres : Marie-Clémence Verdier (AHU de pharmacologie à Rennes) ; j’avais aussi reçu la candidature de Xavier Delavenne (AHU à St-Etienne : pas d’objection ?).
  • Congrès P2T Bordeaux : Choix du thème pour le symposium du groupe STP. Vincent Richard avait proposé que nous réfléchissions à un thème « médicaments et exercice physique » en lien avec les physiologistes. Le groupe STP ne se reconnaît pas très bien dans cette thématique est proposera aux organisateurs les thèmes de « spécificités pharmacocinétiques de l’enfant » ou « spécificités pharmacocinétiques du sujet âgé »
  • Information aux participants de la proposition faite par Mathieu Molimard de mettre à disposition du groupe l’expertise de son équipe dans la gestion et l’exploitation de bases de données. Proposition de mise en commun d’observations, exploitables en terme de STP. Une présentation plus précise pourra être faite par Bordeaux à leur demande.
  • Information concernant le choix des automates d’immunoanalyse (qualité des résultats, catalogue d’analyses, dosages « orphelins »,…). Il est convenu d’approfondir le sujet. Wei Zhao fera une présentation lors de la prochaine réunion et chacun est invité à apporter tous les éléments dont il dispose s’il a conduit la réflexion dans son laboratoire.

8- Prochaines réunions

  • Jeudi 17/12/2009
  • Jeudi 11/03/2010
  • Jeudi 17/06/2010

3- Colistine analytique et PK

Wiliam Couet présente les travaux que son équipe mène sur la colistine, molécule pour laquelle les données PK sont parcellaires. Des études complémentaires sont nécessaires pour justifier de la posologie et des modalités d’utilisation de ce médicament.

On assiste en effet à un renouveau d’utilisation de cette molécule car très active sur les Gram– mutli-R, ce qui renforce le besoin d’études en réanimation (IV) et en mucoviscidose (inhalation).

o Mise au point d’une méthode de dosage plus spécifique que les dosages microbiologiques. Difficulté supplémentaire liée à l’hydrolyse de la colistiméthane sodique (CMS) en colistine => mélange des 2. La méthode de dosage (HPLC-MS/MS) utilisée à Poitiers donne de bons résultats mais oblige comme les autres à effectuer 2 runs différents pour colistine et CMS car les conditions d’ionisation sont différentes.

o Données PK voie IV: PK-POP chez des patients de réanimation présenté à l’ICAAC – 2008. La colistine apparait lentement après administration de CMS.

– Question = % de formation de molécule active à partir de la prodrogue ? Les interprétations des dosages dans les urines sont limitées par l’hydrolyse spontanée du CMS en colistine. Chez le rat, on sait que la colistine n’est pas éliminée dans les urines mais on ne peut pas administrer la colistine inchangée chez l’homme (trop toxique).

o L’équipe a calculé la CL rénale en se basant sur l’AUC plasmatique afin de déduire ce qui a été excrété sous forme de CMS. Les résultats indiquent que 2/3 sont excrétés et qu’ 1/3 sont transformés par hydrolyse. Modélisation des 2 produits en même temps. La Clairance extrarénale est prédominante pour la colistine.

o L’étude menée chez le VS a ouvert la voie à une étude PK clinique en réanimation (PHRC) dont le recrutement multicentrique est en cours. 25 patients inclus à ce jour. Attendu n= 100-200.

o Données PK aérosol : Le CMS est-il transformé en colistine in situ ou passe-t’il dans le sang avant ? Et qui de la diffusion systémique de la colistine formée in situ ? Les études chez le rat montrent que pour une même dose de CMS l’AUC systémique de colistine est plus élevée par voie néblisée que par voie IV. Concentrations pulmonnaire : étude en cours.

o PK-PD : études en cours log CFU en fonction de AUC/CMI

Pour toute demande de dosage, vous pouvez vous adresser à William Couet ( Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. )

4- Vie des laboratoires

o Digoxinemie : L’AFFSaPS, en se basant sur des recommandations de la société européenne de cardiologie, propose de diminuer les valeurs de référence de la digoxinémie dans l’insuffisance cardiaque (0.6 – 1.2 ng/mL). Certains laboratoires ont déjà changé leurs normes mais d’autres sont en attente de l’avis du groupe. L’observation de valeurs de référence plus basses avait déjà été faite suite à plusieurs publications (jointes en annexe). Il apparaît cependant que la fourchette proposée dans ces articles serait encore plus faible (0.5 – 0.9 ng/ml), ce qui soulève une contradiction qu’il faudrait lever par l’élaboration d’une synthèse bibliographique (fiche niveau de preuve). Avis aux amateurs.

o Dosages d’oseltamivir. Le métabolite actif est disponible auprès de LGC standards et plusieurs laboratoires ont mis au point le dosage. Dans son expérience, M-Claude Gagnieu relève que, à la posologie de 150 mg x 2 chez les patients de réanimation, les concentrations sont très élevées (x 10 vs normales) surtout si dialyse. Le CEA a ouvert une cohorte FLUCOTHER dans laquelle les dosages seront réalisés. Il apparaît intéressant que le groupe mette en commun ses observations PK afin d’en publier les points marquants. MC Gagnieu et JC Alvarez (absent ce jour) ont des cas et pourraient les grouper dans cet objectif.

5- Le point sur les projets en cours

o L’annuaire du groupe sera bientôt prêt. Frédéric Libert a réalisé un très gros travail de mise en forme des données car les fichiers reçus des différents laboratoires n’étaient pas toujours dans le bon format. Il finalisera ce travail dès que possible en fonction de ses disponibilités. Merci ++ à lui.

o La publication des fiches NdP dans Therapie se poursuit sans trop de retard. Le premier N° est attendu en début d’année.

o Symposium du groupe STP à P2T-Bordeaux (jeudi 25 de 09:00 à 10:00): P. Marquet fera une conférence introductive sur ses projets en tant que Président de l’IATDMCT. Suivront des communications orales des différentes équipes. A noter également un symposium consacré à l’oncopharmacologie des ITK, le symposium du GPCO et le sumposium de Pharmacogénétique, tous à des moments différents donc accessibles !

6- Nouveaux membres

– Antoine Coquerel, Chef de service du laboratoire de Pharmacologie et toxicologie de Caen.

7- Prochaines réunions

  • Jeudi 11/03/2010
  • Jeudi 17/06/2010

Jeudi 11 mars 2010

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Questions générales

2- Annuaire :

L’annuaire du groupe est en ligne sur le site de la SFPT. Des mises à jour seront faites périodiquement. Les demandes de modifications doivent être adressées à C. Le Guellec qui les centralisera afin de regrouper les modifications tous les 3 à 6 mois en fonction de leur importance. Un rappel sera fait tous les ans de manière à ce que chaque laboratoire vérifie les informations le concernant.

3- Fiches NdP :

Un bilan des articles publiés et soumis à Therapie ainsi qu’à Fundam Clin Pharmacol est présenté. Un tableau actualisé récapitulant les fiches et leur auteur(s) désigné(s) est joint en annexe. Il est demandé à chacun de signaler toute erreur d’attribution afin que les fiches non, ou mal attribuées soient redistribuées. Une discussion particulière a concerné la fiche « digoxine » qu’il est indispensable d’écrire compte-tenu de la littérature récente et des nouvelles recommandations de l’Afssaps. Eliane Billaud se propose de prendre en charge cette fiche. Quelques médicaments peuvent être exclus de la liste car très peu prescrits (voir tableau annexe). Le problème de la réalisation d’une fiche pour les médicaments récents est soulevé. Il est convenu que des recommandations peuvent (doivent) être élaborées à partir des données disponibles, même peu nombreuses, et qu’il est possible, le cas échéant, de mentionner que celles-ci sont en évolution.

4- Questions diverses posées par les membres :

Dans le contexte d’un changement d’appareil, Grenoble sollicite l’avis du groupe concernant le dosage du Li erythrocytaire. Limoges dispose d’éléments de réponse, tant sur le plan analytique (kits réservés au dosage sérique, dosage dans les lysats en ICP-masse) que pour l’interprétation des résultats (intoxication aigue vs imprégnation chronique) et Franck Saint-Marcoux propose d’entrer en contact avec Françoise Stanke-Labesque.

Montpellier rencontre des problèmes de temps de rétention variant avec les changements de lots d’ACN depuis la reprise des livraisons normales. Les laboratoires présents n’ont pas de problèmes particuliers.

Suite à un E-mail de Véronique Lelong-Boulouard, Danielle Debruyne demande quelle attitude les membres du groupe observent quant à la réception des comptes-rendus d’examens envoyés à un laboratoire sous-traitant. Il est d’usage, et l’ordonnance de biologie le rend obligatoire, que le laboratoire sous-traitant envoie le CR au laboratoire initial et pas uniquement au prescripteur. L’ordonnance précise bien que le biologiste qui a reçu la demande est responsable de l’examen réalisé et doit en faire personnellement l’interprétation (et la facturation) avec l’ensemble des éléments du dossier dont il dispose. Cela n’interdit nullement de communiquer directement les résultats au correspondant clinicien s’il est identifié mais le résultat écrit et validé devra repasser par le laboratoire initial. Dans le cas de demandes reçues via Cerba, Biomnis ou autre, il est possible d’exiger que soit jointe une copie de la demande initiale afin d’avoir les coordonnées du laboratoire demandeur.

Présentation du projet STIC

Marie-Anne Loriot présente le projet STIC qu’elle coordonne autour de l’évaluation médico-économique du dépistage préthérapeutique des déficits en TPMT, auquel 28 centres, impliquant beaucoup de nos laboratoires, participent. Les laboratoires peuvent réaliser le génotypage, le phénotypage et le suivi thérapeutique des 6-TGN ou seulement une partie des ces analyses, les autres étant centralisées sur HEGP, Lyon ou Lille. Mille patients traités par azathioprine ou 6-mercaptopurine vont être inclus. Le budget a été calculé pour couvrir les frais liés à l’étude clinique mais les laboratoires percevront un budget au prorata du nombre de patients réellement inclus.

La réponse définitive de l’acceptation du projet sera connue fin mars.

Plaquette relative aux dosages d’antifongiques

Christophe Padoin, pharmacien en charge des dosages de médicaments à Avicenne, avait contacté Chantal Le Guellec en octobre afin de recenser les laboratoires proposant le dosage des antifongiques dans le but de les référencer dans une plaquette, promue par l’industrie, établissant des recommandations en la matière. Les laboratoires concernés ont ainsi reçu une enquête par mail très récemment. Le groupe STP souhaite contribuer à l’établissement de ces recommandations et l’inscription de Christophe Padoin au groupe STP va permettre ce travail collaboratif. Eliane Billaud se porte candidate pour réactiver cette thématique au sein du groupe, avec Christophe Padoin.

Validation des méthodes, groupe de travail qualité

Anne Hulin participe aux travaux d’un groupe de travail « analytique »auprès de la SFBC qui vise à proposer des référentiels permettant aux laboratoires de préparer l’accréditation en accord avec les attentes de la norme 15189. Nos laboratoires hospitaliers ont des besoins spécifiques que l’on ne retrouve pas pour les laboratoires privés et il est nécessaire d’élaborer des stratégies correspondant à notre mode de fonctionnement. Il serait intéressant de faire venir E. Chapuzet à une prochaine réunion au titre de sa grande pratique des audits de laboratoires. De même, l’expérience des 2 laboratoires du groupe déjà accrédités (Marseille) ou en cours d’évaluation (Limoges) nous serait très utile, par exemple, savoir ce qui a été demandé par les auditeurs lors de leurs visites successives (le degré de précision augmentant à chaque étape). Un groupe de réflexion interne au groupe STP pourra être constitué autour d’Anne Hulin pour contribuer à l’élaboration de recommandations communes pour nos laboratoires (ex. normes activités spécialisées et norme essais cliniques).

Pharmacocinétique de population de l’amodiaquine

Vincent Jullien présente un modèle PK-POP de l’amodiaquine et de son métabolite, la démethylamodiaquine (modélisation simultanée), dans le cadre de la mise à disposition d’une forme combinée fixe d’amodiaquine et d’artenusate pour le traitement du paludisme. L’étude a porté sur un petit nombre de sujets et il n’a pas été possible d’établir la relation exposition réponse car tous les patients étaient répondeurs. Une étude prospective incluant un grand nmobre de sujets et comportant des prélèvements tardifs est en cours. Elle permettra peut-être d’analyser plus précisément les relations exposition-effets, la toxicité, lorsqu’elle est présente, étant hématologique.

Ordonnance portant réforme de la biologie médicale

Le texte joint en annexe (joindre pdf) est présenté et discuté.

Nouveaux membres

o Christophe Padoin, Pharmacie, Avicenne

o François Parant, laboratoire de pharmacologie-toxicologie, Lyon

o Hélène Sauvageon, Laboratoire de toxicologie, Paris Saint Louis

o Marie-Hélène Schlageter, Unité de biologie cellulaire, Paris Saint-Louis

o Marie Antignac, Pharmacie, Paris Pitié-Salpétrière

Prochaines réunions

  • Jeudi 17/06/2010
  • Jeudi 23/09/2010
  • Jeudi 09/12/2010

Jeudi 16 juin 2010

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

Trente-trois personnes étaient présentes.

1- Enjeux de la qualification/validation dans la qualité des données

Eric Chapuzet, Directeur Techniques et Méthodes de la Société Qualilab présente l’intérêt de la qualification/validation dans la qualité des données (diaporama joint). Ceci inclut les qualifications des équipements, les habilitations des personnels, la validation des systèmes informatiques. La discussion s’engage au fil de sa présentation par des questions et les retours d’expérience, particulièrement des laboratoires de Marseille et de Limoges. Il en ressort qu’il est nécessaire d’établir une démarche d’analyse de risques et d’analyse d’impact pour maîtriser dans le temps, les 5M : Main d’œuvre, Milieu, Matière, Moyens, Méthodes. Plusieurs points sont abordés comme le choix de la matrice pour des dosages dans le LCR ou le sperme, le temps consacré à la qualité qui est estimé selon B. Lacarelle à 20% de chaque personnel, les critères de validation analytique des automates, la validation des recherches qualitatives en LCMSMS.

2- Groupe thématique « Antirétroviraux »

o Présentation d’une revue sur le sujet « pénétration des antirétroviraux et réservoirs »

La bonne pénétration des ARV dans les réservoirs a 3 implications thérapeutiques majeures : l’éradication du virus dans des sites difficilement accessibles, la diminution de la transmission et la prévention des atteintes neurologiques (encéphalopathie VIH). Caroline Solas rappelle les propriétés physico-chimiques favorables à une diffusion des ARV et les difficultés méthodologiques rencontrées (prélèvements invasifs, difficultés analytiques ou pour l’interprétation des concentrations).

Elle présente une revue de la littérature sur le sujet et compare la diffusion des antirétroviraux dans les différents sanctuaires : LCR, ganglions, sperme, muqueuse rectale et fluide vaginal. Dans le cas du LCR, Letendre et al. ont défini un score permettant de classer les ARV (score de Charter), encore perfectible mais qui a le mérite d’exister et qui a fait l’objet de validation. Les études cliniques et les expériences personnelles des laboratoirent montrent qu’un changement de molécule (avec meilleur index de pénétration) peut permettre d’obtenir une régression des symptomes neurocognitifs.

Enfin, Caroline nous montre l’intérêt éventuel des techniques par PET pour l’étude non invasive de la pénétration des ARV dans le SNC.

o Présentation du GMP

Laëtitia Bolloni présente le Groupe de Métabolisme et Pharmacocinétique fondé en 1988 par un groupe de chercheurs de l’industrie. Les objectifs de ce groupe sont d’aborder et discuter les problèmes concrets de la pratique quotidienne de la pharmacocinétique et du métabolisme, contribuer à la diffusion de nouvelles approches théoriques et méthodologiques et promouvoir les contacts entre scientifiques. Les prochaines journées auront lieu en septembre à Paris sur le thème « Bioanalyse et Biomarqueurs ». Chaque laboratoire est invité à y présenter un travail (même hors thème des journées). Des informations complémentaires peuvent être trouvées sur le site : www.gmp.asso.fr. Les membres ayant adhéré à l’association ont accès aux pages réservées qui contiennent de nombreux documents sur les travaux déjà réalisés par le groupe. Une discussion s’engage concernant les frais d’adhésion qui peuvent être limitants pour certains, et en particulier les jeunes. Des échanges réguliers entre les 2 groupes vont être instaurés.

o Questions diverses

– Valorisation des actes d’adaptation de posologie. Franck Saint-Marcoux informe le groupe que le CHU de Limoges va adresser les factures liées à l’utilisation du site ABIS aux directions des hôpitaux utilisateurs. Il faut donc que chaque laboratoire cote cette analyse (M021) en BHN100 afin que le CHU de Limoges récupère une partie du financement. A noter à ce sujet qu’il apparaît une très grande disparité de l’utilisation de ce code M021 selon les laboratoires, ce qui risquerait de le faire disparaître en cas d’abus.

– Dosage du tacrolimus sur Olympus AU400 (laboratoire de garde le WE): Il y a un problème important de comparabilité avec les dosages en LC-MS/MS (en semaine) pour les valeurs basses (CQ ou pools), qui s’est aggravé depuis 2008. Les résultats ne peuvent être rendus que sous réserve, après information du prescripteur. Les dosages sont vérifiés par LC-MS/MS en cas d’écart avec les antériorités du patient. Certains laboratoires ont formé les internes et/ou technicien à la Masse pour la garde.

– Protocole MPA greffe MO (déjà présenté au groupe). Bernard Royer nous informe que le protocole MPA greffe va pouvoir débuter, mais seulement sur certains centres (étude de faisabilité restreinte). Le nombre de centres sera élargi en cas d’obtention d’un financement supplémentaire.

o Prochaines réunions :

– jeudi 23/09/10

– jeudi 09/12/10

Merci à tous de votre présence

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Jeudi 07 octobre 2010

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

1- Questions générales

o Annuaire :

L’annuaire du groupe a été finalisé en septembre et envoyé à chaque laboratoire. Il a été mis en ligne sur le site de la SFPT. Cette version intègre les corrections ponctuelles des laboratoires qui figuraient déjà dans l’ancienne version et en contient de nouveaux. Il est dorénavant quasiment exhaustif.

o Fiches Niveau de Preuve

A ce jour 40 articles ont été publiés ou sont soumis à Thérapie. La liste des articles restant à rédiger est revue en séance (fichier joint). Plusieurs articles sont bien avancés et pourraient être soumis prochainement.

o Projets en cours ou à initier :

Vincent Jullien va coordonner l’élaboration d’une plaquette relative au Suivi Thérapeutique des anti-infectieux. Cette plaquette est préparée à la demande du laboratoire Astellas, qui désire la proposer aux prescripteurs. Nous avons souhaité que le contenu de cette plaquette reprenne les travaux du groupe et les différents rédacteurs des articles Niveau de Preuve correspondants ont été invités à contribuer à sa réalisation. Un petit groupe de rédaction va donc travailler sur ce projet qui doit être finalisé pour novembre 2010. Des honoraires de 2000 euros seront perçus par la SFPT. Le contrat est en cours d’élaboration. Nous proposons que cette somme serve à alimenter un fonds que le groupe STP pourra utiliser pour diverses actions en son sein. La première idée est de proposer un prix de 500 euros pour la meilleure communication au symposium STP du congrès P2T de Grenoble.

Dans le même ordre d’idées, il a été décidé de travailler à l’édition d’un fascicule de « Suivi Thérapeutique Pharmacologique », qui reprenne en condensé le contenu des fiches Niveau de Preuve (1 page par médicament). Il existait par le passé des petits livrets de ce type (ex. TDM d’Abbott) qui ne sont plus édités. Pour ce projet, il est convenu de solliciter plusieurs fournisseurs de réactifs (Abbott, Roche diagnostics, microgenics, Siemens, Randox,…) pour un soutien financier. La diffusion de ces livrets concernerait cette fois les laboratoires de pharmacologie ou les pôles de biologie au sein desquels la pharmacologie est incluse. Ce type de support serait une aide utile aux internes et biologistes impliqués. Ce travail va être coordonné par Franck Saint-Marcoux, Stéphane Bouchet, Zoubir Djerada et Frédéric Libert.

o Nouveaux membres :

– Caroline Barrau, laboratoire de pharmacologie-toxicologie Kremlin-Bicêtre

– Alexis Guerin-Dubourg, laboratoire de biochimie Saint-Denis de la Réunion

Cécile Loichot, contractuelle au CHU de Guadeloupe jusqu’à fin janvier 2011 est à la recherche d’un poste en pharmacologie à compter de cette date.

2- STP du fondaparinux

Xavier Delavenne présente les résultats d’une étude PK menés chez 974 patients traités par fondaparinux (2.5 mg/j) en prévention de la maladie thromboembolique veineuse après une chirurgie orthopédique majeure. Les patients présentaient des caractéristiques très variables du fait de critères d’inclusion volontairement peu restrictifs. L’activité Anti-Xa était prise comme reflet de la concentration en fondaparinux. L’analyse par régression logistique a permis de montrer une augmentation du risque hémorragique chez les patients ayant une CLcr < 30 ml/min (OR 6.60), les sujets ayant une activité anti-Xa (Cmax) à J1 élevée et également dans la chirurgie de la hanche. Un seuil de Cmax ne peut pas être encore proposé car on ne connait pas la relation concentration efficacité de ce produit. L’analyse a néanmoins fourni la relation entre le risque hémorragique et la Cmax. La modélisation pharmacocinétique a montré que les sujets IR ou avec un faible poids (

3- Compte-rendu du PAGE (Berlin 2010)

Audrey Boulamery a sélectionné quelques nouveaux concepts présentés au congrès du PAGE à Berlin. Ils concernaient une nouvelle méthode de validation par « VPC modifiés » (VIPER), des méthodes de combinaison de données-patients individuelles à des données publiées en vue d’une méta-analyse PKPOP, l’utilisation de covariables dans les phases précoces des essais cliniques, l’intérêt des prédictions bayesiennes vs simulations dans les études de développement des médicaments. Ces communications sont disponibles sur le site du PAGE (http://www.page-meeting.org/).

4- Actualités du réseau de Pharmacogénétique

Céline Verstuyft fait un point sur la structuration actuelle de la Pharmacogénétique hospitalière en France.

o Un « Réseau de Pharmacogénétique hospitalière » a été créé il y a 5 ans avec pour objectif prioritaire de faire reconnaître cette discipline par les instances ministérielles et notamment la DHOS, au même titre que les réseaux de maladies rares. Un Livre blanc avait alors été rédigé, qui présente la structuration actuelle de ces activités. Quelques laboratoires du groupe STP sont affiliés à ce réseau, mais pas tous, et des contacts ont été pris pour mettre en lien nos deux structures, notamment par la mise en commun des annuaires. Les réunions du Réseau de Pharmacogénétique sont ouvertes à ceux qui souhaiteraient y participer (contact = secrétariat Marie-Anne Loriot, HEGP ( Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ))

o L’agence de Biomédecine qui attribue les agréments de Pharmacogénétique a proposé d’inclure ces activités (qui ont été déclarées dans le cadre des déclarations annuelles liées aux agréments) dans la base de données Orphanet. Laurent Becquemont représente la discipline et travaille actuellement à l’élaboration du tableau récapitulatif des analyses. A priori, l’entrée pourra se faire par « gène » ou par « médicament ». Cette reconnaissance devrait permettre d’avancer sur le problème des contrôles qualité, qui n’existent pas à ce jour pour nos activités.

5- Questions diverses

Le congrès P2T 2011 aura lieu à Grenoble du 22 au 24 Mars. Le symposium du groupe STP et celui de Pharmacogénétique devraient avoir lieu le mardi 22/03. Le congrès de la SFTA aura lieu à Chamonix en même temps que P2T (SFTA du 21 au 26 Mars). Un symposium conjoint avec l’IATDMCT est organisé par P. Marquet le mercredi 23 après-midi (programme joint). L’inscription à cette après-midi sera gratuite pour les inscrits de P2T qui souhaiteraient s’y rendre. Une navette pourra être organisée selon les demandes. Merci de prévenir les organisateurs Grenoblois (F. Stancke) ou C. Le Guellec si vous êtes intéressés par cette navette.

Le congrès du GPCO aura lieu à Nîmes les 25 et 26 novembre. Les inscriptions des étudiants peuvent être prises en charge par le Cancéropôle. A noter un prix de 400 euros pour les posters et de 600 euros pour les communications orales. Participez nombreux !

Jean-Claude Alvarez va assister fin novembre à la réunion d’actualisation de la Nomenclature de Montpellier. Il faudrait lui transmettre avant cette date les demandes de modifications/ajouts. Sont discutées en séance les questions suivantes :

– Créer un code pour la recherche de Famille en HPLC-BD

– Faire passer les antifongiques (ex.voriconazole) de BHN à B (utiliser le travail Niveau de Preuve ?)

– Cotation des tests de phénotypage

Suite à la demande de Marseille qui proposerait de mutualiser l’achat de matières premières rares et onéreuses, il apparaît que certains fournisserus (parfois moins chers) ne sont pas connus de tous. Il est proposé d’établir une liste des fournisseurs, avec leurs coordonnées et liste des produits concernés. Stéphane Bouchet accepte de coordonner ce travail.

o Prochaines réunions :

– jeudi 09/12/10. Ce sera la dernière coordonnée par C. Le Guellec et LES CANDIDATS À LA PRÉSIDENCE DU GROUPE SONT APPELÉS À SE MANIFESTER en vue des élections qui seront organisées lors de cette séance.

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

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Jeudi 09 décembre 2010

Service de Pharmacologie, Pitié-Salpétrière

– Place des Pharmacologues Biologistes dans la réforme de la Biologie Médicale

Intervention de Madame Françoise Memmi, Chef de Service de la section G de l’Ordre des Pharmaciens.

Avant d’aborder spécifiquement le cas particulier de la pharmacologie biologique, Mme Memmi rappelle les lignes directrices de l’Ordonnance N°49 du 13 janvier 2010. Outre une harmonisation public-privé, le texte donne une place nouvelle au Biologiste Médical dont le rôle sera, au sein d’un laboratoire unique, de réaliser et valider les examens de biologie, partie intégrante du dossier patient. Le texte renforce donc la place du Biologiste Médical qui se pose en véritable spécialiste, cette vision étant en opposition avec l’approche « analytique », promue par certains pays européens où l’analyse de biologie est un acte purement technique, réalisable sur des plateaux analytiques centralisés.

o Pour mener à bien cette fonction, le Biologiste Médical doit avoir une compétence dans tous les aspects de la biologie et, de ce fait, être titulaire du DES de Biologie Médicale (ou des CES obtenus antérieurement). Il peut toutefois déléguer une partie des phases des examens de biologie, sous sa responsabilité.

o Le texte prévoit la possibilité d’une Qualification ordinale (ordre des médecins ou des pharmaciens) pour obtenir par équivalence le titre de Biologiste Médical. Cette qualification concerne donc les praticiens pouvant justifier d’une formation en Biologie couvrant toutes les spécialités du DES de biologie médicale. Cette disposition est donc différente de l’autorisation d’exercer dans un domaine de spécialité particulier (voir plus loin). La qualification ordinale peut être obtenue sur la base de titres et expériences passées mais il sera aussi possible d’effectuer des stages et de passer des diplômes qui permettront ensuite d’obtenir cette qualification. Le décret relatif aux conditions de délivrance de la qualification par l’ordre des pharmaciens a été publié le 14 octobre 2010 (JORF n°0239 du 14/10/10).

o Ces dispositions ont pour conséquence que seuls les Biologistes Médicaux sont autorisés à signer le dossier patient (dans son intégralité) et à diriger un laboratoire de biologie ou un pôle de biologie. Le recours porté devant le parlement par les Hospitalo-Universitaires concernés (non titulaires du DES mais exerçant ces fonctions) a été récemment débouté mais ce point sera nécessairement rediscuté dans l’avenir pour trouver une solution.

o Sont également autorisées à exercer les fonctions de Biologiste, les personnes qui ont exercé la biologie médicale dans les Établissements publics de santé soit à temps plein, soit à temps partiel pendant une durée équivalente à deux ans à temps plein au cours des dix dernières années. Cette disposition permet de « rattraper » les personnes non titulaires du DES de biologie médicale et qui exerçaient, selon les conditions de durée indiquées ci-dessus, à la date de publication de l’ordonnance. Ils ne peuvent néanmoins exercer que dans leur domaine de spécialité.


Pour ceux qui n’ont pas le DES de Biologie Médicale :

o S’ils sont déjà nommés, ils entrent dans le champ des dérogations et peuvent continuer à exercer (limité au domaine de spécialité, le cas échéant).

o Pour les AHU ou les praticiens non titulaires qui avaient 2 ans de fonction temps plein à la date de publication du texte, la question va se poser un peu différemment selon le type de concours auquel ils postuleront. Pour le concours de MCU-PH, la possession des titres hospitaliers ne fait a priori pas partie des pré-requis. Ainsi, un candidat non biologiste devrait pouvoir continuer à être qualifié par les CNU. Attention cependant aux différences d’appréciation de chaque sous-section et au profil de poste que le CHU souhaitera pour le poste de MCU-PH sachant que seules pourront signer et participer au tour de garde les personnes habilitées (i.e. les biologistes médicaux). Il semble que, pour l’instant, le ministère puisse refuser les nominations ou restreindre les activités hospitalières des candidats (pas d’autorisation de signature). L’évolution va naturellement se faire dans l’avenir vers un recrutement préférentiel des biologistes « vrais ». Pour le concours de PH, les candidats à un poste en laboratoire devront passer le concours en Biologie (et pas en pharmacologie-toxicologie). L’inscription au concours pour les non-titulaires du DES de Biologie Médicale nécessite de solliciter une autorisation d’exercer dans un domaine spécialisé. Cette autorisation sera délivrée par le ministère après saisie d’une commission de Biologie Médicale qui remplacera l’actuelle « Commission Nationale Permanente de Biologie Médicale » (CNPBM). A noter qu’actuellement, la CNPBM ne rend plus d’avis et que l’absence de réponse au bout de 2 mois équivaut à un refus. Il faut dans ce cas engager un recours au tribunal administratif. Une action collective concertée aurait cependant plus de poids que les démarches individuelles et le groupe STP, avec l’appui du SYNPHEU et de la SFPT, va tenter d’organiser ces actions. Une fois obtenue l’autorisation d’inscription aux épreuves, le concours de type I (anciens AHU) dispense de l’épreuve de connaissances. Pour le concours de type 2, l’épreuve orale est à la discrétion du jury qui peut décider d’interroger les candidats sur leur domaine de spécialité… ou pas…

Ainsi, le seul conseil avisé que nous devons donner aux futurs internes souhaitant exercer en pharmaco-toxicologie est de suivre le DES de Biologie Médicale.

Concrètement, pour les pharmacologues et toxicologues des laboratoires :

o Titulaires du DES de BM : sont des Biologistes Médicaux à part entière, signent l’ensemble des examens de Biologie médicale, peuvent être chef de service ou chef de pôle.

o Non titulaires du DES de BM mais exerçant déjà sur un poste titulaire (PH, MCU-PH, PU-PH, notamment) : peuvent continuer à exercer, mais ne peuvent signer que dans leur domaine de spécialisation et ne peuvent pas diriger de laboratoire ou de pôle.

o Non titulaire du DES de BM et candidat à un poste de PH ou HU: nécessité de justifier de 2 ans d’activité temps plein ou 4 ans mi-temps au 13/01/2010 et donc d’avoir été inscrit à la section G durant cette période (pour les pharmaciens). C’est dans ce contexte que les sociétés savantes de pharmacologie et toxicologie devraient soumettre à la future Comission Nationale de Biologie Médicale les critères qu’elles jugent nécessaires pour qu’un candidat puisse être reconnu comme un « biologiste spécialiste en pharmacologie et/ou toxicologie » (voir plus loin).

o Pour les internes en cours de formation, les voies de sortie semblent en revanche très restreintes. Seul le concours de PH en pharmacologie clinique et toxicologie reste accessible sans DES de BM mais l’obtention de ce concours ne permet que d’accéder à des postes « non biologie » fléchés en recherche clinique ou en pharmacovigilance.

Ainsi, quelle que soit la nature du poste envisagé, il paraît judicieux de s’assurer au préalable que le candidat remplit bien toutes les conditions.

Le groupe STP va essayer de coordonner une action visant à recenser les situations individuelles. Cela pourra également servir à élaborer une liste des compétences que notre discipline juge adéquate pour obtenir une autorisation d’exercer en pharmacologie-toxicologie et qui pourra être soumise à la Comission de Biologie en charge de délivrer les autorisations ministérielles.

– Résultats de l’enquête Fournisseurs de substances pures (Stéphane Bouchet)

Sur la proposition de membres du groupe, Stéphane Bouchet a mené une enquête visant à recenser les différents fournisseurs de substances pures. Vingt-trois fournisseurs ont été identifiés, localisés en France ou à l’étranger (cf fichier joint). La discussion s’engage sur les moyens à mettre en œuvre pour tenter de diminuer les coûts. La piste d’une commande groupée nécessiterait une bonne coordination des laboratoires et une simultanéité des besoins sauf à ce que la stabilité soit très bonne (mais la plupart des laboratoires se couvrent en donnant des dates de péremption courtes – et probablement inférieures à la réalité).

Il pourrait être utile de se rapprocher de la SFTA qui a également à gérer l’approvisionnement en substances pures diverses.

L’idée d’une action auprès de l’Afssaps ou du LEEM est soulevée. Il s’agirait de proposer des mesures incitatives pour que les industriels mettent à disposition des laboratoires les poudres ou solutions mères de leurs produits (et métabolites). Une action en ce sens va être menée.

– Résultats de l’enquête sur la structuration des laboratoires hospitaliers (Danielle Bentue-Ferrer)

Dans le cadre de la restructuration des laboratoires de Biologie Médicale des CHU, une enquête a été coordonnée par Danielle Bentue-Ferrer pour analyser l’organisation des structures de pharmaco-toxicologie et leur intégration éventuelle à des plateformes communes. Les résultats font apparaître une diversité de situations avec des laboratoires ayant déjà transféré leurs activités sur des plateformes d’immunoanalyse, d’autres étant en cours ou n’en ayant qu’un projet plus ou moins lointain. Lorsque l’intégration a eu lieu, les pharmacologues ont souvent été impliqués dans les discussions (mais malheureusement pas dans le choix final !) et gardent la maîtrise de la validation biologique ainsi que la comptabilisation de l’activité. Dans certains cas, cette réorganisation s’est accompagnée d’une mutualisation du personnel technique. Lorsqu’il existe un accueil centralisé, il apparaît important de maintenir une présence effective et régulière auprès du personnel de cette structure, afin de renforcer notre rôle d’interlocuteur naturel pour toute question relative à une demande de Pharmaco-toxicologie.

– Election du nouveau Président(e) du Groupe STP

Suite à l’appel à candidatures annoncé lors de la dernière réunion et reprise dans le compte-rendu correspondant, une seule candidature, celle de Franck Saint-Marcoux a été enregistrée. Après une brève présentation de son projet, un vote à main levée est organisé en l’absence du candidat. La candidature est approuvée à l’Unanimité des présents (26 oui sur 26 votants) et Franck Saint-Marcoux est donc élu Président du groupe STP pour une période de 2 ans (renouvelable 1 fois).

– Questions diverses

o Chantal Le Guellec présente un court bilan des actions entreprises par le groupe STP au cours des 4 dernières années (ficher joint). Divers projets collectifs ont été menés à bien : rédaction des Fiches Niveau de Preuve, finalisation de l’annuaire des laboratoires, révision de la nomenclature. Des études multicentriques ont été menées et de très nombreux thèmes d’échanges ont été abordés. Le groupe a continué à s’impliquer chaque année dans l’organisation de symposiums à P2T ou à l’IATDMCT.

o Congrès P2T Grenoble et navette Chamonix. Le symposium du groupe STP aura lieu le mardi en début d’après-midi (22/03), suivi du symposium de pharmacogénétique. Le mercredi matin (23/03), il y aura le symposium du nouveau groupe Onco-hématologie coordonné par J-Jacques Kiladjian. Ce groupe a commencé à réfléchir à ses objectifs mais sa composition n’est pas définitive et la participation aux travaux de ce groupe reste ouverte à tous ceux qui souhaiteraient s’impliquer. Les champs d’intervention couvriront a priori tous les domaines de la Pharmacologie : méthodologie du développement clinique, pharmacocinétique et STP, pharmacovigilance, pharmaco-épidémiologie,… L’objectif de cette première rencontre sera de présenter le groupe et ses objectifs. Venez nombreux ! Concernant le symposium de toxicogénétique, une navette sera bien organisée entre Grenoble et Chamonix pour les personnes inscrites. Départ le mercredi matin vers 8h30 et retour le soir même à Grenoble.

o Nouveau membres : Quatre candidatures d’adhésion au groupe ont été présentées en séance et sont acceptées par les membres présents : Peggy Candia (Toulouse), Michel Lavit (Toulouse), Jérome Grosjean (Chambéry), Delphine Allorge (Lille). Bienvenue aux nouveaux membres.

Prochaines réunions :

– jeudi 17/03/11. Le calendrier des autres réunions de 2011 sera décidé lors de la prochaine séance.

Merci à tous de votre présence

Chantal LE GUELLEC

Mercredi 16 mars 2011

Réforme de la biologie médicale : compte-rendu du recensement des candidats sans DES de biologie médicale

(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)

En janvier 2011, a été mené un recensement des personnels qui envisagent un poste titulaire lié à une activité de Biologie en Pharmacologie et/ou Toxicologie en milieu hospitalier mais n’ont pas suivi un DES de Biologie Médicale.

Ont répondu à ce recensement, 39 pharmaciens, dont 31 anciens internes ayant suivi un DES autre que celui de biologie médicale. Parmi eux, une immense majorité a effectué au moins 4 stages d’internes au sein d’un service de « Pharmacologie-Toxicologie », a soutenu un mémoire de DES dans une des 2 disciplines et a soutenu (ou soutiendra à court terme) une thèse d’Université dans une des 2 disciplines. Environ deux tiers sont ou ont été assistants, le tiers restant occupant des postes de praticiens attachés.

Ces personnes n’ont pas atteint 2 années d’activité temps plein au 13 janvier 2010, ne sont pas inscrits, pour la plupart, à la section G de l’ordre des pharmaciens, et n’ont donc pas obtenu de façon « systématique » une autorisation à exercer la Biologie Médicale dans un domaine restreint à la Pharmacologie-Toxicologie. Enfin, elles n’ont pas fait l’objet d’un examen de leur dossier par la commission nationale permanente de biologie médicale (CNPBM) ou par la commission mentionnée à l’article L. 6213-12, instances à même de statuer sur leur cas.

La synthèse de ce recensement a été discutée, fin janvier, lors du conseil d’administration de la société française de pharmacologie et de Thérapeutique et lors du conseil d’administration du SYNPHEU (syndicat des pharmacologistes hospitaliers et universitaires).

L’existence de la problématique a par ailleurs été portée devant la section G de l’ordre des pharmaciens, ainsi qu’auprès du président de l’actuelle CNPBM.

A ce jour, il paraît légitime que des mesures transitoires soient appliquées pour l’accès à une fonction hospitalière liée à une activité de Biologie restreinte à la Pharmacologie-Toxicologie, aux candidats qui ont bénéficié d’une spécialisation universitaire d’un niveau au moins équivalent à celle d’une formation spécialisée en Pharmacologie-Toxicologie du DES de Biologie Médicale. Dans ce contexte, il est vraisemblable qu’à moyen terme une nouvelle commission soit constituée afin d’étudier, au cas par cas, les dossiers des requérants.

Problèmes avec des kits de dosage d’antibiotiques

 (D. Debruyne)

            En raison d’un arrêt d’utilisation de l’analyseur TDX® Abbott® à la fin de l’année 2011, il est nécessaire de trouver une alternative à la méthode d’analyse en FPIA permettant le dosage de la teicoplanine. En 2008 parmi les 48 participants au contrôle de l’Afssaps, 47 utilisaient la méthode de polarisation de fluorescence. Puisqu’il  n’y a pas à ce jour et à notre connaissance de méthode alternative d’immunochimie, l’HPLC semble la méthode la plus facile à mettre en œuvre dans nos laboratoires pour continuer à assurer le STP de la teicoplanine. Une étude de faisabilité correspondant à une mise au point effectuée lors d’une rupture de stock de réactifs BMD en 2004 est présentée. A partir des données de la littérature (HPLC quantification of the six main components of teicoplanin in biological fluids, Jehl F, Monteil H, Tarral A (Institute of bacteriology , Department of Medicine, Strasbourg), J Antimicribiol Chemother, 1988, 21, 53-59 ;  Determination of teicoplanin in plasma using microbore high-performance liquid chromatography and injection-generated gradients, Taylor RB, Reid RG, Gould IM, J Chromatogr 1991, 563, 451-457 ; Teicoplanin measurement in patients with renal failure: comparison of fluorescence polarization immunoassay, microbiological assay, and HPLC assay, Awni WM, Peter WL, Guay DRP, Kenny MT, Matzke GR, Therapeutic drug monitoring, 1991, 13, 511-517 ; Analysis of recent antimicrobiol agents in human biological fluids by HPLC. Levêque D, Gallion-Renault C, Monteil H, Jehl F. J Chromatogr A, 1998, 815, 163-172) est proposée une méthode comprenant une étape de déprotéinisation par l’acétonitrile puis un lavage de phase par le chloroforme puis une injection de la phase aqueuse sur une colonne C18 (Hypurity, Thermo electrocorporation, 150X4,6 mm, 5 μ) et une lecture à 210 nm (phase : tampon phosphate 75 % – acétonitrile 25 %). Il est possible de se procurer la teicoplanine chez Sigma (77 €/100 mg).

Rappelons que la teicoplanine est un glycopeptide complexe produit par Actinoplanes trichomyceticus ;  elle est constituée de 6 composés majeurs A2 (A2-1 à A2-5), A3 et de quelques autres composés mineurs ; les A2 constituent 90 à 95 % du mélange « teicoplanine » ; A2-2 est le composé le plus actif et représente 50 % du mélange. La méthode d’HPLC laisse donc le choix de quantifier uniquement la fraction A2-2 ou la somme des principales fractions, l’étalonnage se faisant alors en se référant à la proportion relative des aires des différents pics.

Les corrélations entre les résultats obtenus en HPLC versus FPIA montre des pentes inférieures à 1 car le principe actif mesuré en HPLC ne représente qu’une partie des composantes de la poudre de teicoplanine [Awni et al, Therapeutic drug Monitoring, 1991, 13, 511-517 : HPLC = 0,901 FPIA – 2,15  (r = 0,975) ; HPLC = 0,630 Microbiologie – 0,88  (r = 0,979) – Davani et al, Pathologie Biologie, 2004, 52, 584-588 : HPLC pic principal = 0,694 FPIA – 0,892  (r = 0,964) ; HPLC pic principal + pics secondaires = 0,953 FPIA – 0,915  (r = 0,980)]. Les concentrations résiduelles cibles devront donc être réévaluées en fonction de la stratégie analytique retenue : en HPLC, 20 à 30 mg/L – en FPIA ou méthode immunoenzymatique, 30 à 40 mg/L.

L’arrêt de la commercialisation des kits de dosage de l’amikacine (Abbott) sur TDX® aura également lieu à la fin de l’année. Il existe des alternatives en immunochimie : FPIA Roche pour Cobas Integra® ; EMIT pour Dimension® et Cobas Mira® ; immuno-turbidimétrie pour Architect® «  module chimie ».

En ce qui concerne le dosage de vancomycine des résultats faussement élevés ont été observés lors de l’utilisation du réactif Immuno Architect® (Abbott). Deux exemples sont rapportés : premier exemple 1ier dosage supérieur à 100 mg/L ; 2ième dosage 8,22 mg/L ; 3ième dosage au ½ 3,87 mg/L – deuxième exemple 1ier dosage 56,77 mg/L ; 2ième dosage au ½ 12,50 mg/L ; après re-centrifugation car sérum trouble 1ier dosage 11,61 mg/L ; 2ième dosage au ½ 5,89 mg/L ; 3ième dosage au ¼ 2,69 mg/L. Les mesures correctives prises par le  Laboratoire ont consisté en : 1) Centrifugation du sang , 2) Décantation, 3) Nouvelle centrifugation du sérum à environ 200000 g/min.

En remarque, une centrifugation après décantation à 10900 tr/min telle que nous la pratiquons à Caen, semble suffisante puisque nous n’avons plus, depuis la mise en place de cette nouvelle procédure, observé de fausses concentrations élevées. La Société Abbott commercialise aussi un kit Vancomycine CHIMIE ARCHITECT® fabriqué par Microgenics.

(E Chauzit)

            Quatre cas de résultats faussement indétectables ont été recensés au CHU de Bordeaux avec les kits ThermoScientific QMS Vancomycin et QMS Amikacin sur AU 5400 connecté à une chaîne automatisée (PowerProcessor®) : résultat inférieur à la limite de quantification au premier dosage, dans la zone thérapeutique après re-centrifugation (en déporté : 3000 g 10 min).  Ils ont tous fait l’objet d’une déclaration de réactovigilance.

            Après enquête auprès des autres utilisateurs du kit, il semblerait que des cas similaires aient été détectés à Marseille, à Lille et 1 cas à Poitiers. Les kits sont installés sur des AU (Beckman Coulter Olympus). Des cas concernent aussi d’autres analyses (gentamicine, acide valproïque).

Les explications évoquées pour ces faux négatifs concernent :

– la qualité du prélèvement (présence de fibrine ou plaquettes qui affecterait  l’agglutination),

– l’insuffisance de la centrifugation avant analyse (1960 g 10 min maximum sur la chaîne automatisée alors que ThermoScientific recommande 3000 g 10 min),

– la présence d’anticorps hétérophiles (cette hypothèse n’a pas été vérifiée, mais aucun des patients ne présentait un contexte en faveur de l’apparition de tels anticorps),

– un défaut de l’appareil (une maintenance préventive juste après le 4° cas a retrouvé des fuites sur les seringues « réactif » de l’AU5400. Cependant le 1° cas avait été détecté avant la maintenance précédente qui n’avait détecté aucune anomalie).

Peu de cas ont été rapportés, néanmoins leur impact potentiel nécessite la mise en place de traitement particulier des prélèvements. Ces incidents rappellent la nécessité de maîtriser les étapes pré-analytiques, ce qui est compliqué avec la tendance actuelle de regroupement de la pharmacologie sur des chaînes automatisées au sein de plateaux techniques multidisciplinaires.

Organisation d’une journée thématique sur les antifongiques

(EM. Billaud et C. Padoin) Groupe de travail Antifongiques (EM Billaud)

Une proposition de co-parrainage par le groupe STP, présentée par Christophe Padoin, et l’actualité de cette thématique donnent l’opportunité de réactiver le groupe de travail que nous avions créé il y a quelques années sur le STP des médicaments antifongiques. Les membres intéressés à une participation active sont invités à se manifester auprès d’Eliane Billaud (contact : Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ).

A la suite de la plaquette d’information élaborée avec Christophe Padoin l’an dernier, il y a lieu d’actualiser et d’étoffer l’évaluation et l’information sur les ressources et l’offre que nous partageons (substances d’intérêt, méthodes analytiques et pharmacocinétiques, programme d’évaluation externe de qualité, fréquence..) ainsi que leur adéquation aux besoins.

Les thématiques que nous proposons d’aborder rapidement concernent l’élaboration de recommandations ciblées en priorité sur le STP du posaconazole, l’établissement de collaborations nécessaires pour des évaluations multi-centriques et enfin l’intégration de nos pratiques nationales au niveau international, en particulier au niveau des échanges avec le « Antifungal drug Committee » de l’IATDMCT. Il y aura certainement à discuter par ailleurs une proposition de recommandations sur le STP du voriconazole émanant de nos collègues néerlandais.

Présentation du projet de Journée scientifique (C Padoin, EM Billaud).

Le principe est celui d’une journée de réunion scientifique mixte pharmaco-clinique effectuée sous le patronage de la Société Française de GMO (représenté par Noël Milpied), sans doute la Société Française d’Hématologie, peut-être la Société Francophone de Transplantation et le groupe STP de la Société française de Pharmacologie-Physiologie et Thérapeutique, avec le concours des Laboratoires Schering-Plough-MSD et la société Prodarev comme organisateurs logistiques. Les référents scientifiques sont Noël Milpied et Christophe Padoin.

La thématique concernerait plutôt le STP des azolés.

Le titre provisoire est : Suivi Thérapeutique des antifongiques azolés : Prévention et prise en charge des infections invasives à « champignons filamenteux ».

La date présumée est le 21 Octobre 2011, à Paris.

Le public cible un effectif de Biologistes, Pharmaciens, Pharmacologues et Cliniciens spécialistes de cette problématique, donc relativement restreint (de l’ordre de 50 à 60 répartis entre une trentaine de pharmacologues et une quinzaine de cliniciens et infectiologues) pour favoriser des échanges permettant de faire un point argumenté sur l’état du sujet et les développements pertinents à offrir.

Le champ d’intervention pourrait être orienté sur le STP des 3 azolés (ITZ, VRZ, PSZ) utilisés dans la prise en charge des infections fongiques invasives à champignons filamenteux chez l’immunodéprimé (oncohématologie, GMO, TOS).

Le nombre et/ou la durée des interventions doit permettre des plages de discussion suffisantes.

Le mode d’intervention devrait panacher des duos clinicien-pharmacologue dans chaque type de terrain (Infectiologie, Onco/Hemato, TxP) avec des présentations de synthèse sur les aspects mycologiques, infectieux et techniques (analytiques, CQ, disponibilité) ciblant notamment les exigences spécifiques au STP de cette classe pour chacun d’entre eux.

En conclusion, une synthèse pourra être proposée avec notamment des perspectives de collaborations nationales pour le groupe de travail Antifongiques du groupe STP.

Adaptation de posologie des antibiotiques par modélisation pharmacocinétique

(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)

Le service de Pharmacologie du CHU de LIMOGES réalise, de longue date, au sein de son établissement, des adaptations de posologie des aminosides et des glycopeptides par modélisation pharmacocinétique. Cette activité basée sur la mise en œuvre de modèles PK et d’estimateurs Bayesiens développés dans de nombreux sous-groupes de patients, représente environ 2000 dossiers par an.

L’équipe de Limoges met désormais à disposition, gratuitement, un site internet dédié « PKJUST » : https//chu-limoges-pharmaco.fr.

Les modalités de fonctionnement de ce service sont les suivantes : (i) sur une base de données propre à chaque centre, les pharmacologues saisissent les données nécessaires aux calculs (concentrations, données physiopathologiques, cibles de concentrations souhaitées) ; (ii) la modélisation est réalisée et ses résultats sont validés par un pharmacologue de Limoges; (iii) les résultats sont accessibles sur ce même site sous format PDF dans un délai compatible avec le STP de ces classes thérapeutiques.

Questions diverses :

– Le groupe a accueilli 1 nouveau membre : François Darrouzain (Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, CHRU de Tours).

– Une demande va être faite auprès de la société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique afin que le groupe STP puisse disposer d’un logo officiel lui permettant d’afficher de façon plus formelle sa participation à différents évènements.

– Un recensement va être effectué auprès des centres afin de d’évaluer leur besoin en matière de CQE pour des molécules ne faisant l’objet d’aucun programme. Cette action sera menée en partenariat avec l’association Asqualab.

 Prochaine réunion: le jeudi 9 juin 2011

F. SAINT-MARCOUX

Jeudi 9 juin 2011

CNPH 2012 et candidats sans DES de biologie médicale

(F. Saint-Marcoux)

Sur la base du compte-rendu de la précédente réunion (http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco/36-compte-rendus-des-reunions-du-groupe) et comme suite à la parution de l’arrêté portant ouverture du concours national de praticien des établissements publics de santé, il est porté à la connaissance des candidats ne disposant pas d’un DES de Biologie Médicale qu’il est possible de déposer auprès des ARS un dossier répondant aux exigences de l’article 4 de cet arrêté.

A ce jour :

– Aucune liste des pièces pouvant répondre à l’item « pièce justifiant la reconnaissance du domaine de spécialisation (diplôme ou concours, autorisation ou agrément)» n’a été établie par le CNG et le ministère. Les candidats sont donc encouragés à faire figurer au sein de leur dossier tout diplôme inhérent à la discipline Pharmacologie-Toxicologie (Thèse Doctorale, M2R…).

– Les ARS ont été informées que des dossiers de candidats ne disposant pas d’un DES de Biologie Médicale pouvaient leur être transmis et, qu’en pareil cas, elles devraient les faire suivre au CNG afin que cette instance tranche sur leur recevabilité.

Arrêté  disponible à l’adresse suivante:

http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000023982249&dateTexte=&categorieLien=id#

Problématique des tubes avec gel séparateur

(F. Saint-Marcoux)

La problématique des tubes avec gel séparateur est présente à 2 niveaux :

–          Lorsqu’au moment de la passation de marchés au sein des établissements, ces tubes sont imposés aux laboratoires de Pharmacologie et Toxicologie sous prétexte d’une uniformisation des tubes destinés aux analyses de Biologie et,  plus largement, dans le cadre d’un regroupement des activités.

–          Lorsque face à un prélèvement effectué dans un tube à gel séparateur, le pharmacologue ou toxicologue ne peut ni accepter, ni refuser, la demande d’analyse sur la base d’éléments objectifs.

Les gels séparateurs peuvent être à l’origine d’une adsorption de molécules, mais également de l’apparition de pics chromatographiques parasites entraînant des interférences ou pouvant masquer une substance.

Précédemment, différentes sociétés savantes se sont prononcées sur la problématique de ces tubes. Face à la pénurie d’information démontrant l’absence d’un impact sur les concentrations sanguines et plus rarement sur la base de travaux démontrant un effet non négligeable, ces sociétés ont recommandé que les prélèvements sanguins effectués en vue d’une recherche et/ou d’un dosage de xénobiotiques soient effectués dans des tubes sans gel séparateur. Toutefois, la réalité du terrain rapporte qu’il est extrêmement difficile de pérenniser la présence de tubes sans gel séparateur au marché d’un établissement, et plus encore de refuser une demande d’analyse, sur la seule base du principe de précaution.

Dans ce contexte, le groupe a souhaité réaliser un état des lieux des connaissances et, notamment, élaborer une liste des molécules pour lesquelles un effet sur la mesure des concentrations plasmatiques ou sériques a été démontré. Dans ce contexte, Hélène Sauvageon (Hôpital Saint-Louis, AP-HP) a rapporté au groupe l’expérience de son centre ainsi que des éléments de bibliographie. Des diapositives issues de cette présentation seront disponibles sur le site de la SFPT.

Au total, l’objectif du groupe est d’émettre, via la SFPT, un avis de recommandation : (i) rappelant le principe de précaution ; (ii) listant les molécules pour lesquelles il existe une certitude a priori sur le risque d’adsorption ou la présence de pics interférents en chromatographie.

Recensement des molécules ou familles de molécules sans contrôle de qualité externe.

(B. De Victor et C. Solas)

Conformément au CR de la précédente réunion, un recensement a été effectué auprès des centres afin de d’évaluer leur besoin en matière de CQE pour des molécules ne faisant l’objet d’aucun programme.

25 centres ont répondu à cette enquête et plus de 340 molécules différentes ont été répertoriées. Parmi celles-ci, une centaine sont réalisées par 2 à 6 laboratoires et une douzaine par plus de 7 laboratoires. Cette douzaine de molécules correspond à des antibiotiques et des antiviraux.

Ainsi, le groupe a décidé de mettre en place un échange entre laboratoires pour 2 panels :

–          Un panel « céphalosporines et pénèmes »

–          Un panel « ganciclovir – aciclovir »

Le schéma suivant  a été proposé : Pour chaque panel, 3 rounds vont être organisés au cours de la prochaine année, à tour de rôle par un centre différent qui aura la charge de l’envoi des tubes et de l’analyse des données. Chaque round sera composé à la fois de pools de patients et de surcharges. Les premiers rounds seront organisés par le CHU de Rennes (« céphalosporines et pénèmes ») et le CHU de Limoges (« ganciclovir – aciclovir »).

Dans les prochaines semaines, les centres ayant déclaré qu’ils réalisent ces analyses seront contactés pour se voir offrir la possibilité de participer à ces échanges.

Cette première étape « artisanale » d’échanges de tubes entre laboratoires paraît indispensable avant une éventuelle mise en place de CQE par une société spécialisée.

Pharmacocinétique de l’évérolimus dans le cancer du rein

(B. Royer, Besançon)

L’évérolimus (Afinitor®) possède une AMM dans les cancers du rein avancés après échec des anti-VEGF à la posologie de 10 mg/j. Les données préliminaires de pharmacocinétiques, observées dans une population de 17 patients ayant bénéficié de multiples mesures de concentrations résiduelles, confirment l’importante variabilité de cette molécule. La question d’un éventuel STP dans cette indication et pour une posologie est donc soulevée. Contrairement au Certican®, les laboratoires Novartis n’ont en effet pas envisagé de STP pour l’Afinitor®.

Une étude prospective coordonnées au niveau du groupe STP sur la base d’un recensement des cas cliniques documentés par des concentrations sanguines d’évérolimus pourrait permettre d’explorer les relations concentration-toxicité.

Questions diverses :

– Fiches de niveau de preuve :

Un numéro spécial « antirétroviraux » (saquinavir, atazanavir, lopinavir, indinavir, efavirenz et névirapine est en cours de publication pour la fin juin dans le numéro 3 de Thérapie. Ce numéro comprendra également un article « ribavirine ».

Les articles concernant les antiépileptiques et les antipsychotiques sont en cours de rédaction.

– Une mise à jour de l’annuaire du catalogue des analyses sera effectuée avant la fin de l’année. Les centres souhaitant apporter des modifications à leur liste d’analyses sont invités à contacter Olivier Tribut.

– Le groupe a accueilli 1 nouveau membre : Florian Lemaître (GH Pitié-Salpétrière).

– le groupe STP puisse dispose désormais d’un logo officiel lui permettant d’afficher de façon plus formelle sa participation à différents évènements.

Prochaine réunion le 15 septembre 2011

F. SAINT-MARCOUX