Réforme de la biologie médicale : compte-rendu du recensement des candidats sans DES de biologie médicale
(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)
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En janvier 2011, a été mené un recensement des personnels qui envisagent un poste titulaire lié à une activité de Biologie en Pharmacologie et/ou Toxicologie en milieu hospitalier mais n’ont pas suivi un DES de Biologie Médicale.
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Ont répondu à ce recensement, 39 pharmaciens, dont 31 anciens internes ayant suivi un DES autre que celui de biologie médicale. Parmi eux, une immense majorité a effectué au moins 4 stages d’internes au sein d’un service de « Pharmacologie-Toxicologie », a soutenu un mémoire de DES dans une des 2 disciplines et a soutenu (ou soutiendra à court terme) une thèse d’Université dans une des 2 disciplines. Environ deux tiers sont ou ont été assistants, le tiers restant occupant des postes de praticiens attachés.
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Ces personnes n’ont pas atteint 2 années d’activité temps plein au 13 janvier 2010, ne sont pas inscrits, pour la plupart, à la section G de l’ordre des pharmaciens, et n’ont donc pas obtenu de façon « systématique » une autorisation à exercer la Biologie Médicale dans un domaine restreint à la Pharmacologie-Toxicologie. Enfin, elles n’ont pas fait l’objet d’un examen de leur dossier par la commission nationale permanente de biologie médicale (CNPBM) ou par la commission mentionnée à l’article L. 6213-12, instances à même de statuer sur leur cas.
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La synthèse de ce recensement a été discutée, fin janvier, lors du conseil d’administration de la société française de pharmacologie et de Thérapeutique et lors du conseil d’administration du SYNPHEU (syndicat des pharmacologistes hospitaliers et universitaires).
L’existence de la problématique a par ailleurs été portée devant la section G de l’ordre des pharmaciens, ainsi qu’auprès du président de l’actuelle CNPBM.
A ce jour, il paraît légitime que des mesures transitoires soient appliquées pour l’accès à une fonction hospitalière liée à une activité de Biologie restreinte à la Pharmacologie-Toxicologie, aux candidats qui ont bénéficié d’une spécialisation universitaire d’un niveau au moins équivalent à celle d’une formation spécialisée en Pharmacologie-Toxicologie du DES de Biologie Médicale. Dans ce contexte, il est vraisemblable qu’à moyen terme une nouvelle commission soit constituée afin d’étudier, au cas par cas, les dossiers des requérants.
Problèmes avec des kits de dosage d’antibiotiques
 (D. Debruyne)
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           En raison d’un arrêt d’utilisation de l’analyseur TDX® Abbott® à la fin de l’année 2011, il est nécessaire de trouver une alternative à la méthode d’analyse en FPIA permettant le dosage de la teicoplanine. En 2008 parmi les 48 participants au contrôle de l’Afssaps, 47 utilisaient la méthode de polarisation de fluorescence. Puisqu’il n’y a pas à ce jour et à notre connaissance de méthode alternative d’immunochimie, l’HPLC semble la méthode la plus facile à mettre en œuvre dans nos laboratoires pour continuer à assurer le STP de la teicoplanine. Une étude de faisabilité correspondant à une mise au point effectuée lors d’une rupture de stock de réactifs BMD en 2004 est présentée. A partir des données de la littérature (HPLC quantification of the six main components of teicoplanin in biological fluids, Jehl F, Monteil H, Tarral A (Institute of bacteriology , Department of Medicine, Strasbourg), J Antimicribiol Chemother, 1988, 21, 53-59 ; Determination of teicoplanin in plasma using microbore high-performance liquid chromatography and injection-generated gradients, Taylor RB, Reid RG, Gould IM, J Chromatogr 1991, 563, 451-457 ; Teicoplanin measurement in patients with renal failure: comparison of fluorescence polarization immunoassay, microbiological assay, and HPLC assay, Awni WM, Peter WL, Guay DRP, Kenny MT, Matzke GR, Therapeutic drug monitoring, 1991, 13, 511-517 ; Analysis of recent antimicrobiol agents in human biological fluids by HPLC. Levêque D, Gallion-Renault C, Monteil H, Jehl F. J Chromatogr A, 1998, 815, 163-172) est proposée une méthode comprenant une étape de déprotéinisation par l'acétonitrile puis un lavage de phase par le chloroforme puis une injection de la phase aqueuse sur une colonne C18 (Hypurity, Thermo electrocorporation, 150X4,6 mm, 5 μ) et une lecture à 210 nm (phase : tampon phosphate 75 % - acétonitrile 25 %). Il est possible de se procurer la teicoplanine chez Sigma (77 €/100 mg).
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Rappelons que la teicoplanine est un glycopeptide complexe produit par Actinoplanes trichomyceticus ; elle est constituée de 6 composés majeurs A2 (A2-1 à A2-5), A3 et de quelques autres composés mineurs ; les A2 constituent 90 à 95 % du mélange « teicoplanine » ; A2-2 est le composé le plus actif et représente 50 % du mélange. La méthode d’HPLC laisse donc le choix de quantifier uniquement la fraction A2-2 ou la somme des principales fractions, l’étalonnage se faisant alors en se référant à la proportion relative des aires des différents pics.
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Les corrélations entre les résultats obtenus en HPLC versus FPIA montre des pentes inférieures à 1 car le principe actif mesuré en HPLC ne représente qu’une partie des composantes de la poudre de teicoplanine [Awni et al, Therapeutic drug Monitoring, 1991, 13, 511-517 : HPLC = 0,901 FPIA – 2,15 (r = 0,975) ; HPLC = 0,630 Microbiologie – 0,88 (r = 0,979) - Davani et al, Pathologie Biologie, 2004, 52, 584-588 : HPLC pic principal = 0,694 FPIA – 0,892 (r = 0,964) ; HPLC pic principal + pics secondaires = 0,953 FPIA – 0,915 (r = 0,980)]. Les concentrations résiduelles cibles devront donc être réévaluées en fonction de la stratégie analytique retenue : en HPLC, 20 à 30 mg/L - en FPIA ou méthode immunoenzymatique, 30 à 40 mg/L.
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L’arrêt de la commercialisation des kits de dosage de l’amikacine (Abbott) sur TDX® aura également lieu à la fin de l’année. Il existe des alternatives en immunochimie : FPIA Roche pour Cobas Integra® ; EMIT pour Dimension® et Cobas Mira® ; immuno-turbidimétrie pour Architect® « module chimie ».
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En ce qui concerne le dosage de vancomycine des résultats faussement élevés ont été observés lors de l’utilisation du réactif Immuno Architect® (Abbott). Deux exemples sont rapportés : premier exemple 1ier dosage supérieur à 100 mg/L ; 2ième dosage 8,22 mg/L ; 3ième dosage au ½ 3,87 mg/L – deuxième exemple 1ier dosage 56,77 mg/L ; 2ième dosage au ½ 12,50 mg/L ; après re-centrifugation car sérum trouble 1ier dosage 11,61 mg/L ; 2ième dosage au ½ 5,89 mg/L ; 3ième dosage au ¼ 2,69 mg/L. Les mesures correctives prises par le Laboratoire ont consisté en : 1) Centrifugation du sang , 2) Décantation, 3) Nouvelle centrifugation du sérum à environ 200000 g/min.
En remarque, une centrifugation après décantation à 10900 tr/min telle que nous la pratiquons à Caen, semble suffisante puisque nous n’avons plus, depuis la mise en place de cette nouvelle procédure, observé de fausses concentrations élevées. La Société Abbott commercialise aussi un kit Vancomycine CHIMIE ARCHITECT® fabriqué par Microgenics.
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(E Chauzit)
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           Quatre cas de résultats faussement indétectables ont été recensés au CHU de Bordeaux avec les kits ThermoScientific QMS Vancomycin et QMS Amikacin sur AU 5400 connecté à une chaîne automatisée (PowerProcessor®) : résultat inférieur à la limite de quantification au premier dosage, dans la zone thérapeutique après re-centrifugation (en déporté : 3000 g 10 min). Ils ont tous fait l’objet d’une déclaration de réactovigilance.
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           Après enquête auprès des autres utilisateurs du kit, il semblerait que des cas similaires aient été détectés à Marseille, à Lille et 1 cas à Poitiers. Les kits sont installés sur des AU (Beckman Coulter Olympus). Des cas concernent aussi d’autres analyses (gentamicine, acide valproïque).
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Les explications évoquées pour ces faux négatifs concernent :
- la qualité du prélèvement (présence de fibrine ou plaquettes qui affecterait l’agglutination),
- l’insuffisance de la centrifugation avant analyse (1960 g 10 min maximum sur la chaîne automatisée alors que ThermoScientific recommande 3000 g 10 min),
- la présence d’anticorps hétérophiles (cette hypothèse n’a pas été vérifiée, mais aucun des patients ne présentait un contexte en faveur de l’apparition de tels anticorps),
- un défaut de l’appareil (une maintenance préventive juste après le 4° cas a retrouvé des fuites sur les seringues « réactif » de l’AU5400. Cependant le 1° cas avait été détecté avant la maintenance précédente qui n’avait détecté aucune anomalie).
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Peu de cas ont été rapportés, néanmoins leur impact potentiel nécessite la mise en place de traitement particulier des prélèvements. Ces incidents rappellent la nécessité de maîtriser les étapes pré-analytiques, ce qui est compliqué avec la tendance actuelle de regroupement de la pharmacologie sur des chaînes automatisées au sein de plateaux techniques multidisciplinaires.
Organisation d’une journée thématique sur les antifongiques
(EM. Billaud et C. Padoin) Groupe de travail Antifongiques (EM Billaud)
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Une proposition de co-parrainage par le groupe STP, présentée par Christophe Padoin, et l’actualité de cette thématique donnent l’opportunité de réactiver le groupe de travail que nous avions créé il y a quelques années sur le STP des médicaments antifongiques. Les membres intéressés à une participation active sont invités à se manifester auprès d’Eliane Billaud (contact :
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).
A la suite de la plaquette d’information élaborée avec Christophe Padoin l’an dernier, il y a lieu d’actualiser et d’étoffer l’évaluation et l’information sur les ressources et l’offre que nous partageons (substances d’intérêt, méthodes analytiques et pharmacocinétiques, programme d’évaluation externe de qualité, fréquence..) ainsi que leur adéquation aux besoins.
Les thématiques que nous proposons d’aborder rapidement concernent l’élaboration de recommandations ciblées en priorité sur le STP du posaconazole, l’établissement de collaborations nécessaires pour des évaluations multi-centriques et enfin l’intégration de nos pratiques nationales au niveau international, en particulier au niveau des échanges avec le « Antifungal drug Committee » de l’IATDMCT. Il y aura certainement à discuter par ailleurs une proposition de recommandations sur le STP du voriconazole émanant de nos collègues néerlandais.
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Présentation du projet de Journée scientifique (C Padoin, EM Billaud).
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Le principe est celui d'une journée de réunion scientifique mixte pharmaco-clinique effectuée sous le patronage de la Société Française de GMO (représenté par Noël Milpied), sans doute la Société Française d’Hématologie, peut-être la Société Francophone de Transplantation et le groupe STP de la Société française de Pharmacologie-Physiologie et Thérapeutique, avec le concours des Laboratoires Schering-Plough-MSD et la société Prodarev comme organisateurs logistiques. Les référents scientifiques sont Noël Milpied et Christophe Padoin.
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La thématique concernerait plutôt le STP des azolés.
Le titre provisoire est : Suivi Thérapeutique des antifongiques azolés : Prévention et prise en charge des infections invasives à « champignons filamenteux ».
La date présumée est le 21 Octobre 2011, à Paris.
Le public cible un effectif de Biologistes, Pharmaciens, Pharmacologues et Cliniciens spécialistes de cette problématique, donc relativement restreint (de l’ordre de 50 à 60 répartis entre une trentaine de pharmacologues et une quinzaine de cliniciens et infectiologues) pour favoriser des échanges permettant de faire un point argumenté sur l'état du sujet et les développements pertinents à offrir.
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Le champ d'intervention pourrait être orienté sur le STP des 3 azolés (ITZ, VRZ, PSZ) utilisés dans la prise en charge des infections fongiques invasives à champignons filamenteux chez l'immunodéprimé (oncohématologie, GMO, TOS).
Le nombre et/ou la durée des interventions doit permettre des plages de discussion suffisantes.
Le mode d'intervention devrait panacher des duos clinicien-pharmacologue dans chaque type de terrain (Infectiologie, Onco/Hemato, TxP) avec des présentations de synthèse sur les aspects mycologiques, infectieux et techniques (analytiques, CQ, disponibilité) ciblant notamment les exigences spécifiques au STP de cette classe pour chacun d'entre eux.
En conclusion, une synthèse pourra être proposée avec notamment des perspectives de collaborations nationales pour le groupe de travail Antifongiques du groupe STP.
Adaptation de posologie des antibiotiques par modélisation pharmacocinétique
(Franck SAINT-MARCOUX, CHU de LIMOGES)
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Le service de Pharmacologie du CHU de LIMOGES réalise, de longue date, au sein de son établissement, des adaptations de posologie des aminosides et des glycopeptides par modélisation pharmacocinétique. Cette activité basée sur la mise en œuvre de modèles PK et d’estimateurs Bayesiens développés dans de nombreux sous-groupes de patients, représente environ 2000 dossiers par an.
L’équipe de Limoges met désormais à disposition, gratuitement, un site internet dédié « PKJUST » : https//chu-limoges-pharmaco.fr.
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Les modalités de fonctionnement de ce service sont les suivantes : (i) sur une base de données propre à chaque centre, les pharmacologues saisissent les données nécessaires aux calculs (concentrations, données physiopathologiques, cibles de concentrations souhaitées) ; (ii) la modélisation est réalisée et ses résultats sont validés par un pharmacologue de Limoges; (iii) les résultats sont accessibles sur ce même site sous format PDF dans un délai compatible avec le STP de ces classes thérapeutiques.
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Questions diverses :
- Le groupe a accueilli 1 nouveau membre : François Darrouzain (Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, CHRU de Tours).
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- Une demande va être faite auprès de la société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique afin que le groupe STP puisse disposer d’un logo officiel lui permettant d’afficher de façon plus formelle sa participation à différents évènements.
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- Un recensement va être effectué auprès des centres afin de d’évaluer leur besoin en matière de CQE pour des molécules ne faisant l’objet d’aucun programme. Cette action sera menée en partenariat avec l’association Asqualab.
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